Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất dược phẩm theo GMP PICS

 PIC / S HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT BÀO CHẾ BÀO CHẾ THUỐC TRONG CÁC CƠ SỞ Y TẾ

  1. Giới thiệu

A.1 Mục đích

Mục đích của Hướng dẫn này là cung cấp hướng dẫn về thực hành tốt sản xuất các sản phẩm thuốc dùng cho người.

A.2 Phạm vi

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất dược phẩm theo GMP PICS

Trong khi PIC/S PE 009 liên quan đến việc sản xuất công nghiệp các sản phẩm thuốc để bán, các yêu cầu cơ bản trong hướng dẫn này liên quan đến việc chuẩn bị các sản phẩm thuốc trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe để điều trị trực tiếp cho bệnh nhân.

Tại thời điểm phát hành, tài liệu này phản ánh tình trạng của nghệ thuật. Tất nhiên, ngoài các phương pháp được mô tả trong Hướng dẫn này, còn có các phương pháp khác được chấp nhận để đảm bảo rằng các nguyên tắc được trình bày trong Hướng dẫn này được tuân thủ. Hướng dẫn này không ngụ ý áp đặt bất kỳ ràng buộc nào đối với việc phát triển các hệ thống thay thế, các khái niệm hoặc công nghệ mới sẽ cung cấp mức độ đảm bảo chất lượng ít nhất là tương đương với mức độ được nêu trong Hướng dẫn này.

Khi xác định mức độ ràng buộc của các quy định của văn bản này, luôn phải tính đến các luật và quy định quốc gia do cơ quan có thẩm quyền liên quan thiết lập. Tài liệu này độc lập và nên được sử dụng cho các cuộc kiểm tra PIC / S thích hợp.

A.3 Tham khảo Hướng dẫn GMP cho ngành công nghiệp

Hướng dẫn này được chia thành 9 phần chính, tuân theo cấu trúc của Hướng dẫn GMP cho ngành (PIC / S PE 009). Văn bản chính được bổ sung bởi các Phụ lục, cung cấp thông tin bổ sung và xác định các quy tắc cơ bản để bào chế một số loại thuốc, chẳng hạn như các sản phẩm vô trùng (Phụ lục 1) và chất lỏng, kem và thuốc mỡ không vô trùng (Phụ lục 2). Định nghĩa các quy tắc cơ bản có thể bao gồm mô tả các điểm quan trọng từ phần chính, cũng như trình bày các hướng dẫn cụ thể hơn cho một tình huống cụ thể được mô tả trong Phụ lục này.

B. Bảng chú giải thuật ngữ

Nhiều định nghĩa trong bảng thuật ngữ này giống với định nghĩa trong PIC / S Guide PE 009 và được cung cấp để thuận tiện cho việc đọc văn bản này.

Hoạt chất dược phẩm

Bất kỳ chất nào hoặc hỗn hợp các chất được dùng để sản xuất các sản phẩm thuốc, mà trong quá trình sản xuất một sản phẩm thuốc sẽ trở thành thành phần hoạt tính của sản phẩm thuốc này.

Lô mẽ

Một lượng xác định của nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói đồng nhất hoặc các sản phẩm đồng nhất được chế biến trong một hoặc nhiều công đoạn công nghệ liên tiếp.

Số lô

Sự kết hợp cụ thể của các con số, ký hiệu và / hoặc chữ cái để chỉ một loạt sản phẩm.

Thành phẩm chờ đóng gói (Bulk product)

Một sản phẩm đã qua tất cả các công đoạn sản xuất, ngoại trừ khâu đóng gói cuối cùng.

Hiệu chuẩn

Một loạt các hoạt động thiết lập, trong những điều kiện nhất định, mối quan hệ giữa các giá trị được ghi lại bởi thiết bị hoặc hệ thống và các giá trị đã biết tương ứng của vật liệu chuẩn.

Khu vực sạch

Một khu vực được xác định kiểm soát ô nhiễm môi trường bởi các hạt và vi sinh vật, được xây dựng và vận hành theo cách giảm thiểu sự xâm nhập, hình thành và tích tụ của các chất gây ô nhiễm.

Đóng gói thành phẩm

Một quy trình trong đó sản phẩm thuốc vô trùng được chuẩn bị bằng cách chuyển các thành phần hoặc dung dịch vô trùng vào hộp đựng sơ bộ đã được khử trùng trước, đậy kín, trực tiếp hoặc sử dụng dụng cụ truyền vô trùng mà không để dung dịch tiếp xúc với môi trường.

Khu vực làm việc có kiểm soát

Một khu vực làm việc khép kín được xây dựng và vận hành (và được trang bị hệ thống lọc và thiết bị xử lý không khí thích hợp) để giảm sự xâm nhập, hình thành và tích tụ của các chất ô nhiễm đến mức xác định trước. Một khu vực làm việc được kiểm soát cũng có thể được sử dụng để bảo vệ môi trường khỏi các vật liệu đã qua xử lý như vắc xin hoặc độc tố tế bào.

Khu vực có kiểm soát


Một phần của khu vực làm việc được kiểm soát, trong đó bao bì chính được mở và sản phẩm tiếp xúc với môi trường. Sự nhiễm bẩn dạng hạt và vi sinh vật phải được giảm đến mức phù hợp với mục đích sử dụng.

Nhiễm chéo

Sự lây nhiễm của một vật liệu hoặc sản phẩm với một vật liệu hoặc sản phẩm khác.

Báo cáo sai lệch

Giao thức sai lệch là một giao thức về bất kỳ sai lệch nào so với các quy trình và tài liệu chuẩn xảy ra trong quá trình nấu và hành động khắc phục tiếp theo được thực hiện.

Pha chế theo công thức riêng

Một sản phẩm được sử dụng ngay sau khi pha chế và không được lưu trữ trong kho.

Ngày hết hạn

Sản phẩm thuốc hết hạn sử dụng, ở dạng chưa được mã hóa, sau đó không thể sử dụng được. Cũng được chỉ định là "sử dụng trước khi ...".

Thành phẩm

Thuốc đã qua tất cả các khâu của quy trình công nghệ, kể cả khâu đóng gói cuối cùng.

Các cơ sở y tế

Các tổ chức cung cấp thuốc cho bệnh nhân theo quy định của pháp luật quốc gia.

Sản phẩm trung gian

Sản phẩm đã qua chế biến một phần, phải trải qua các giai đoạn chuẩn bị tiếp theo.

Thời hạn sử dụng

Hết thời gian sử dụng mà sản phẩm thuốc có thể được uống hoặc bôi thuốc sau khi mở gói, tương ứng sau khi lấy đi liều đầu tiên của sản phẩm thuốc khỏi gói.

Bao bì

Tất cả các hoạt động, bao gồm. chiết rót và dán nhãn được thực hiện với sản phẩm số lượng lớn để thu được thành phẩm.

Lưu ý: Việc chiết rót vô trùng thường không được coi là một phần của quy trình đóng gói. Trong trường hợp này, sản phẩm rời được coi là chứa đầy các vật chứa sơ cấp mà không có bao bì cuối cùng.

Chất liệu bao bì

Bất kỳ vật liệu nào được sử dụng để đóng gói nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm, không bao gồm bao bì bên ngoài được sử dụng để vận chuyển. Vật liệu đóng gói được phân loại là chính hoặc phụ, tùy thuộc vào sự hiện diện tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm.

Pha chế

Tất cả các hoạt động và các loại kiểm soát liên quan đến việc tiếp nhận, chấp nhận và xử lý nguyên liệu và sản phẩm, đóng gói, xuất xưởng để bán, bảo quản và vận chuyển thuốc. Lưu ý: Chỉ cung cấp thuốc theo hướng dẫn đã được phê duyệt và không cần kiến ​​thức kỹ thuật dược phẩm khi thuốc được bào chế để sử dụng trực tiếp (ví dụ: hòa tan bột để sử dụng ngay theo hướng dẫn trên tờ hướng dẫn sử dụng sản phẩm đã được phê duyệt) thường không được xem xét chuẩn bị. ...

Xử lý

Một phần của quá trình bào chế sản phẩm thuốc, bao gồm cả dạng bào chế.

Sản xuất

Một phần của việc nấu ăn. Sản xuất bao gồm tất cả các quy trình và hoạt động để bào chế một sản phẩm thuốc, từ tiếp nhận và xử lý nguyên liệu thô đến đóng gói và nhận thành phẩm.

Người giám sát sản xuất

Người phụ trách giám sát phải có mặt tại khu vực sản xuất. Người này phải biết những gì sẽ được sản xuất và đảm bảo rằng quá trình được thực hiện theo cách thức quy định.

Thuốc dùng ngay

Thuốc nên được sử dụng ngay sau khi pha chế và không được cất giữ.

Cách ly dược phẩm

Một thiết bị bảo vệ sử dụng công nghệ rào cản để cung cấp một nơi làm việc được kiểm soát và khép kín.

Chứng nhận

Dữ liệu phân tích rủi ro được lập thành văn bản và có hệ thống cho thấy rằng cơ sở hoặc thiết bị đang hoạt động như dự kiến, phù hợp với mục đích đã định và thực sự mang lại kết quả mong đợi.

Kiểm dịch

Tình trạng của nguyên vật liệu ban đầu hoặc nguyên liệu đóng gói, hàng trung gian, hàng rời hoặc hàng đã hoàn thành, được cách ly về mặt vật lý hoặc cách khác, đang chờ giải phóng hoặc từ chối.

Chính thức chịu trách nhiệm về việc phát hành

Người cho phép phát hành sản phẩm thuốc. Người này có thể là người được ủy quyền.

Người có trách nhiệm

Người chịu trách nhiệm cuối cùng về tất cả các khía cạnh của việc chuẩn bị các sản phẩm thuốc, bao gồm cả việc phát hành các sản phẩm này. Người này phải có đủ kiến ​​thức khoa học kỹ thuật và kinh nghiệm để thực hiện nhiệm vụ này.

Đánh giá rủi ro

Bao gồm việc xác định các mối nguy và phân tích và đánh giá các rủi ro liên quan đến việc tiếp xúc với các mối nguy này. Đánh giá rủi ro chất lượng bắt đầu bằng việc mô tả một vấn đề hoặc vấn đề rủi ro được xác định rõ ràng. Khi rủi ro được đề cập đã được xác định rõ ràng, sẽ dễ dàng hơn trong việc xác định công cụ quản lý rủi ro thích hợp và các loại thông tin cần thiết để giải quyết rủi ro. Thường có ba câu hỏi chính thường có thể hữu ích trong việc giúp xác định rõ ràng (các) rủi ro cho mục đích đánh giá rủi ro:
  1. Điều gì có thể xảy ra sai?
  2. Khả năng xảy ra sai sót là bao nhiêu?
  3. Hậu quả (mức độ nghiêm trọng của hậu quả) là gì?

Kiểm toán riêng

Việc đánh giá, được thực hiện dưới trách nhiệm của chính tổ chức, để giám sát tính hiệu lực của hệ thống đảm bảo chất lượng và sự tuân thủ các hướng dẫn này. Việc đánh giá này có thể được thực hiện bởi (những) người có thẩm quyền được ủy quyền từ tổ chức hoặc cuộc đánh giá có thể được thực hiện với sự hỗ trợ của các chuyên gia bên ngoài.

Thông số kỹ thuật

Xem phần 4.

Nguồn nguyên liệu

Một chất được sử dụng để điều chế một sản phẩm thuốc, không phải là vật liệu đóng gói.

Chuẩn bị kho

Một sản phẩm đang được chuẩn bị dự trữ và sẵn sàng để pha chế.

Chuyển thiết bị

Một thiết bị cố định hoặc có thể tháo rời cho phép chuyển nguyên liệu vào thùng chứa hoặc dụng cụ cách ly dược phẩm và lấy ra khỏi thùng chứa hoặc dụng cụ cách ly dược phẩm mà không tiếp xúc với môi trường.

Xác thực

Dữ liệu có hệ thống và được lập thành văn bản, dựa trên phân tích rủi ro và tuân thủ GMP, chứng minh rằng một quy trình cụ thể thực sự cung cấp khả năng tái tạo các kết quả cần thiết.

Buổi làm việc

Khoảng thời gian xác định khi dữ liệu có sẵn chỉ ra rằng các điều kiện hoạt động được duy trì.

Hệ thống đảm bảo chất lượng

1.1 Nguyên tắc

Để chăm sóc sức khỏe, thuốc phải có chất lượng cao, an toàn và hiệu quả. Chúng phải được chuẩn bị sao cho phù hợp với mục đích đã định và chất lượng của chúng phải phù hợp chính xác với các yêu cầu nhất định. Để đạt được mục tiêu này một cách đáng tin cậy, cần có một hệ thống đảm bảo chất lượng được thiết kế cẩn thận và thực hiện đúng cách kết hợp các nguyên tắc của thực hành nấu ăn tốt được mô tả trong sổ tay hướng dẫn này. Hệ thống phải được lập thành văn bản và theo dõi hiệu quả của hệ thống.

1.2 Đảm bảo chất lượng

  1. Đảm bảo chất lượng là một tập hợp các cơ cấu tổ chức được tạo ra để đảm bảo chất lượng thuốc cần thiết cho mục đích sử dụng của chúng. Cần thường xuyên đánh giá tính hiệu quả và tính phù hợp của hệ thống đảm bảo chất lượng.
  2. Hệ thống đảm bảo chất lượng đảm bảo rằng:

Một. Thuốc đã được phát triển và bào chế phù hợp với tình trạng kiến ​​thức hiện tại.

  1. Các hoạt động sản xuất và kiểm soát được xác định rõ ràng và được thực hiện theo các nguyên tắc của thực hành nấu ăn ngon.
  2. Thuốc chỉ được cung cấp nếu chúng được chế biến, kiểm tra và lưu trữ chính xác theo các quy trình đã xác định và được phát hành để bán bởi người có thẩm quyền thích hợp (tức là người chịu trách nhiệm hoặc viên chức chịu trách nhiệm phát hành).
  3. Các biện pháp đầy đủ đã được thực hiện để đảm bảo rằng các sản phẩm thuốc được sản xuất, bảo quản và duy trì theo cách có thể đạt được chất lượng yêu cầu trong suốt thời hạn sử dụng hoặc thời hạn sử dụng.
  4. Một hệ thống tài liệu đã có sẵn và được duy trì.

1.3 Thực hành tốt sản xuất các sản phẩm thuốc

  1. Thực hành tốt bào chế là một phần của hệ thống đảm bảo chất lượng nhằm đảm bảo việc bào chế thuốc phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng đã xác định.
  2. Để bào chế dược liệu có chất lượng đồng đều, phải đáp ứng các yêu cầu cơ bản sau:

Một. Nhân sự phải có trình độ và được đào tạo phù hợp với chức năng của họ. Trách nhiệm và quyền hạn cần được xác định rõ ràng.

  1. Cơ sở và thiết bị phải phù hợp với mục đích của họ.
  2. Tất cả các quá trình đảm bảo chất lượng phải được đánh giá về mức độ phù hợp của chúng và chúng phải được mô tả bằng các hướng dẫn và thủ tục thích hợp.
  1. Các quy trình liên quan đến việc bào chế các sản phẩm thuốc phải được thực hiện theo các nguyên tắc của thực hành tốt bào chế được mô tả trong Hướng dẫn này. Các giao thức phải cho thấy rằng tất cả các bước bắt buộc đã được hoàn thành. Tài liệu phải chứng minh lịch sử đầy đủ của quá trình bào chế sản phẩm thuốc.
  2. Cần phải đánh giá chất lượng của các sản phẩm thuốc đã được bào chế. Đánh giá này nên được lập thành văn bản. Nó bao gồm:
  • xem xét tài liệu nấu ăn;
  • so sánh kết quả thử nghiệm, kết quả phân tích môi trường và thông số kỹ thuật (nếu có);
  • đánh giá về bất kỳ sai lệch nào.
  1. Các sản phẩm thuốc chỉ được phát hành sau khi được xác nhận bởi người có thẩm quyền thích hợp (tức là người phụ trách hoặc viên chức chịu trách nhiệm về việc phát hành) rằng chúng đáp ứng tất cả các yêu cầu được chỉ định.
  2. Thuốc, nguyên liệu ban đầu và vật liệu đóng gói phải được xử lý và bảo quản sao cho chất lượng của chúng được duy trì trong suốt thời hạn sử dụng. Các khiếu nại đối với sản phẩm được phân tích, cần phải xác định nguyên nhân gây ra khuyết tật về chất lượng, thực hiện các biện pháp thích hợp chống lại việc chuẩn bị không đúng cách và chống lại sự tái diễn của khuyết tật.

1.4 Kiểm soát chất lượng

Kiểm soát chất lượng là một phần của thực hành chuẩn bị tốt liên quan đến việc lấy mẫu, thông số kỹ thuật và thử nghiệm cũng như tổ chức, tài liệu và quy trình xuất xưởng để đảm bảo rằng các thử nghiệm cần thiết và thích hợp được thực hiện và ngăn ngừa việc phát tán nguyên liệu ban đầu và đóng gói, sản phẩm trung gian và thành phẩm, nếu chúng chất lượng không đáp ứng các yêu cầu đã thiết lập.

Nhân sự

2.1 Nguyên tắc

Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và việc chuẩn bị thuốc thích hợp phụ thuộc vào đội ngũ nhân viên. Vì vậy, cần phải có nhân sự đủ năng lực và đủ năng lực để thực hiện mọi công việc. Trách nhiệm cá nhân phải rõ ràng đối với nhân viên và được lập thành văn bản phù hợp. Tất cả Nhân viên phải hiểu các nguyên tắc của thực hành nấu ăn ngon và hệ thống đảm bảo chất lượng. Nhân viên phải được đào tạo theo dõi ban đầu và có hệ thống, cũng phải bao gồm các hướng dẫn về vệ sinh cần thiết.

2.2 Yêu cầu chung

  1. Người chịu trách nhiệm chịu trách nhiệm về chất lượng của các sản phẩm thuốc đã được bào chế và tuân thủ các hướng dẫn này. Các trách nhiệm đặc biệt có thể được giao cho những người có thẩm quyền thích hợp (ví dụ: nhân viên phát hành, giám sát sản xuất). Trong trường hợp không có người có trách nhiệm, cấp phó của anh ta được bổ nhiệm.
  1. Cơ sở thực hiện việc bào chế các sản phẩm thuốc phải có đủ số lượng nhân viên có năng lực để kiểm soát hoàn toàn và thích hợp việc mua, bảo quản, sản xuất, kiểm soát và xuất xưởng các sản phẩm thuốc.
  2. Mức độ năng lực của nhân sự sẽ phụ thuộc vào trách nhiệm và yêu cầu của các hoạt động được thực hiện bởi tổ chức.
  3. Cơ sở thực hiện việc bào chế các sản phẩm làm thuốc phải có sơ đồ tổ chức, trong đó chỉ ra cơ cấu báo cáo tổ chức.
  4. Nhiệm vụ và trách nhiệm của tất cả nhân sự, bao gồm tất cả các cấp phó, cần được xác định trong bản mô tả công việc.

2.3 Chuẩn bị và giáo dục hệ thống

  1. Nhân viên mới phải được đào tạo theo dõi ban đầu và có hệ thống trong tất cả các lĩnh vực cần thiết để thực hiện nhiệm vụ của họ.
  2. Việc đào tạo nhân sự có hệ thống phải được lập thành văn bản và diễn ra trong và ngoài cơ sở.

2.4 Vệ sinh

  1. Cần có hướng dẫn về vệ sinh và trang phục thích hợp cho nhân viên. Nhân viên cần được đào tạo thích hợp. Quần áo phải phù hợp với công việc.
  2. Cần giảm thiểu nguy cơ ô nhiễm sản phẩm của nhân viên bằng các phương pháp thích hợp. Công nhân phải thông báo cho người giám sát sản xuất về các bệnh truyền nhiễm và vết thương hở ở những vùng không được bảo vệ trên cơ thể. Người giám sát sản xuất quyết định liệu người có liên quan có được phép làm việc trong khu vực chuẩn bị hay không hoặc thực hiện các biện pháp phòng ngừa cụ thể để tránh nhiễm bẩn sản phẩm. Nếu không thể bảo vệ đầy đủ, người lao động không được phép nấu ăn.
  3. Phải đảm bảo rằng không có nguy cơ ô nhiễm cho cả người và sản phẩm. Ăn, uống và hút thuốc bị cấm trong khu vực nấu ăn.
  4. Phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa thích hợp để ngăn chặn sự nhiễm bẩn của sản phẩm do tiếp xúc trực tiếp với người vận hành. Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa bổ sung (ví dụ như khử trùng tay, đeo găng tay, v.v.) đối với các loại thuốc có nguy cơ ô nhiễm vi sinh cao hơn.

Mặt bằng và trang thiết bị

3.1 Nguyên tắc

Cơ sở và thiết bị phải phù hợp với công việc đã định và chúng không được gây rủi ro cho chất lượng của chế phẩm.

3.2 Yêu cầu chung

  1. Cơ sở vật chất và thiết bị phải được thiết kế, xây dựng, vận hành, bảo trì và nâng cấp phù hợp để đảm bảo phù hợp với các hoạt động dự kiến ​​và giảm thiểu rủi ro sai sót. Hiệu suất phải đủ để đảm bảo một trình tự hợp lý của các hoạt động được thực hiện và sự tách biệt thích hợp của các hoạt động này.
  2. Để giảm nguy cơ ô nhiễm - ví dụ, do lây nhiễm chéo hoặc tích tụ bụi bẩn - nên sử dụng các phương tiện và thiết bị được thiết kế thích hợp, và các phương pháp làm việc chính xác và thích hợp, nên được sử dụng. Dự án phải được làm sạch kỹ lưỡng. Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi lấy mẫu hoặc khi làm sạch và, nếu cần, khử trùng thiết bị sau khi sửa chữa hoặc bảo dưỡng.
  3. Cần thực hiện đầy đủ các biện pháp chống lại sự xâm nhập của côn trùng và các động vật khác (kiểm soát ký sinh trùng, côn trùng và các động vật khác).
  4. Bản thân các hoạt động xả nước và làm sạch không được là nguồn gây ô nhiễm.
  5. Nên hạn chế tiếp cận các khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất lượng đối với những người có thẩm quyền.
  6. Cần xác định và kiểm soát các điều kiện môi trường (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng) trong quá trình sản xuất, kiểm tra chất lượng và bảo quản (kể cả làm lạnh), nếu cần. Kết quả kiểm soát phải được lập thành văn bản, phân tích và lưu trữ. Nếu các điều kiện nằm ngoài giới hạn quy định, cần thực hiện hành động khắc phục thích hợp.
  7. Tất cả các khu vực cần được giữ sạch sẽ, ngăn nắp và đủ ánh sáng.

3.3 Khu vực sản xuất

  1. Các khu vực sản xuất cần cách ly đầy đủ với các hoạt động khác.
  2. Cần xem xét các khu vực cách ly đối với các dạng bào chế đặc biệt (ví dụ: khu vực sản xuất khô và ướt). Nếu không thể tách các khu vực cho các dạng bào chế đặc biệt, cần thực hiện phân tích rủi ro (kèm theo tài liệu về kết quả) và thực hiện các biện pháp thích hợp trước khi chế biến các dạng bào chế khác nhau cùng một lúc.
  3. Cần phải cung cấp các phòng đặc biệt cho các sản phẩm nguy hiểm, ví dụ, thuốc kìm tế bào, penicillin, tác nhân sinh học, thuốc phóng xạ, thuốc máu. Trong trường hợp ngoại lệ, có thể áp dụng nguyên tắc tổ chức sản xuất theo nguyên tắc chu trình công việc riêng biệt, với điều kiện phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhất định và thực hiện đánh giá rủi ro cần thiết.
  1. Nguyên liệu và sản phẩm phải được bảo quản và xử lý sao cho giảm thiểu nguy cơ trộn lẫn các sản phẩm khác nhau hoặc các thành phần của chúng, để tránh nhiễm chéo và giảm nguy cơ bỏ qua hoặc thực hiện sai một bước của quy trình.
  2. Khu vực cân và lấy mẫu phải đủ cách biệt với các khu vực chuẩn bị khác để tránh lây nhiễm chéo.

3.4 Khu vực lưu trữ

  1. Diện tích nhà kho phải đủ rộng để chứa các nguyên vật liệu và sản phẩm thuộc nhiều chủng loại một cách có trật tự. Các danh mục này có thể là: nguyên liệu ban đầu và đóng gói, sản phẩm trung gian và thành phẩm, sản phẩm đã qua kiểm dịch, sản phẩm xuất xưởng, từ chối, trả lại hoặc thu hồi.
  2. Nguyên liệu thô và vật liệu đóng gói thường phải được bảo quản bên ngoài khu vực sản xuất trừ khi chúng được cách ly thích hợp.
  3. Nguyên liệu và sản phẩm trong diện kiểm dịch, sản phẩm bị từ chối, bị trả lại hoặc bị thu hồi nên được bảo quản trong khu vực cách ly và phải được dán nhãn thích hợp.
  4. Cần xác định và kiểm soát các điều kiện bảo quản (ví dụ: nhiệt độ, độ ẩm tương đối) để ngăn ngừa các ảnh hưởng xấu đến chất lượng của vật liệu hoặc sản phẩm. Cần có đủ sự kiểm soát để duy trì tất cả các phần của khu vực lưu trữ liên quan trong các điều kiện quy định. Các khu vực nhà kho cần được trang bị ghi chép hoặc các thiết bị giám sát khác để chỉ ra các vi phạm của các điều kiện quy định để có thể đánh giá sự tuân thủ các thông số kỹ thuật và thực hiện hành động thích hợp.

3.5 Các lĩnh vực kiểm soát chất lượng

Thông thường, các hoạt động kiểm soát chất lượng nên được thực hiện trong một khu vực dành riêng. Nếu không thể thực hiện được thì phải thực hiện các bước để tránh nhầm lẫn và nhiễm bẩn.

3.6 Các khu phụ trợ

  1. Các phòng nghỉ ngơi, ăn uống nên tách biệt với khu vực sản xuất.
  2. Nhà vệ sinh, phòng thay và cất quần áo, vòi hoa sen phải dễ tiếp cận, bố trí và kích thước của chúng phải tương ứng với số lượng người. Không được phép để nhà vệ sinh trực tiếp vào khu vực sản xuất hoặc kho chứa.

3.7 Thiết bị

  1. Việc thiết kế, lắp đặt và bảo trì thiết bị bào chế các sản phẩm làm thuốc phải phù hợp với mục đích của nó.
  2. Thiết bị sản xuất cần được thiết kế để dễ vệ sinh và làm sạch kỹ lưỡng. Bảo quản thiết bị trong môi trường sạch sẽ và khô ráo.
  3. Thiết bị đo, cân, kiểm tra phải có độ chính xác theo yêu cầu. Nó phải được hiệu chuẩn và thử nghiệm để đảm bảo hoạt động tốt. Hiệu chỉnh lại định kỳ.
  4. Thiết bị bị lỗi, nếu có thể, phải được đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng, hoặc ít nhất phải được đánh dấu rõ ràng là đã hết yêu cầu.
  5. Tài liệu

4.1 Nguyên tắc

Tài liệu điện tử hoặc giấy được viết đúng cách là một phần quan trọng của hệ thống đảm bảo chất lượng. Việc thực hiện rõ ràng tài liệu cho phép bạn ngăn ngừa các sai sót có thể xảy ra trong quá trình giao tiếp bằng miệng và theo dõi tất cả các giai đoạn của quá trình bào chế một loại thuốc cụ thể.

4.2 Yêu cầu chung

  1. Dữ liệu chất lượng, bao gồm cả kết quả đánh giá rủi ro, phải được lập thành văn bản.
  2. Khái niệm tài liệu bao gồm những điều sau đây:

I Thông số kỹ thuật (sửa)

Thông số kỹ thuật được lập, phê duyệt và ghi ngày tháng cho nguyên liệu, vật liệu đóng gói và thành phẩm; nếu cần, các thông số kỹ thuật được lập cho bán thành phẩm và sản phẩm số lượng lớn.

Hướng dẫn sản phẩm

Cần có hướng dẫn chế biến, đóng gói, kiểm soát chất lượng và xuất xưởng sản phẩm để mô tả thành phần, chỉ rõ tất cả các nguyên liệu ban đầu và các nguyên liệu khác được sử dụng, đồng thời xác định tất cả các hoạt động chế biến và đóng gói, cũng như kiểm tra chất lượng và kiểm tra xuất xưởng.

Các giao thức

Các tài liệu về chế biến, đóng gói và kiểm tra chất lượng, trong đó ghi lại các dữ liệu chất lượng liên quan thu được trong quá trình chuẩn bị sản phẩm thuốc.
Thủ tục chung và tài liệu bổ sung

Hướng dẫn thực hiện các thao tác tiêu chuẩn và các dữ liệu khác liên quan đến quá trình bào chế và chất lượng của sản phẩm thuốc. Đó là, ví dụ, mô tả việc tiếp nhận hàng hóa, lấy mẫu, kiểm soát mẫu sản phẩm đã chuẩn bị, thử nghiệm, xuất xưởng, hiệu chuẩn, làm sạch, khử trùng, thực hiện các quy trình vệ sinh, đào tạo nhân viên và thiết bị vận hành.

  1. Tất cả các thông số kỹ thuật, hướng dẫn và thủ tục phải được phê duyệt, ký tên và ghi ngày tháng bởi người có trách nhiệm hoặc người được người có trách nhiệm chỉ định.
  2. Tất cả các tài liệu bằng văn bản phải dễ đọc, rõ ràng, rõ ràng và mới. Hồ sơ điện tử phải được bảo vệ đầy đủ để chống lại những thay đổi trái phép và mất mát dữ liệu. Cần đảm bảo khả năng đọc của dữ liệu điện tử trong toàn bộ thời gian lưu trữ.
  3. Tổng thể của các tài liệu này phải đảm bảo truy xuất được nguồn gốc hoàn chỉnh của quá trình bào chế thuốc.
  4. Mọi thay đổi đối với tài liệu phải được ký tên và ghi ngày tháng. Thay đổi này không được can thiệp vào việc đọc thông tin ban đầu. Phải nêu rõ lý do thay đổi. Các biện pháp tương tự cũng cần được thực hiện đối với hồ sơ điện tử.
  5. Hồ sơ cần được lưu giữ trong một khoảng thời gian đủ phù hợp với các yêu cầu của luật pháp quốc gia. Trong mọi trường hợp, hồ sơ phải được lưu giữ ít nhất một năm kể từ ngày hết hạn của thành phẩm tương ứng. Quy trình bào chế và hướng dẫn cho các sản phẩm thuốc (bao gồm cả đơn thuốc) phải được lưu trữ ít nhất năm năm sau khi sử dụng.

4.3 Tài liệu cho các loại thuốc theo đơn riêng lẻ

  1. Đối với thuốc được bào chế theo đơn riêng, tối thiểu phải ghi rõ tên thuốc, công dụng và ngày hết hạn. Các nguyên liệu ban đầu đã được phê duyệt nên được sử dụng. Cần có tài liệu thích hợp.
  2. Một công thức có thể là một hướng dẫn chế biến và đóng gói. Nếu không có hướng dẫn cụ thể, cần có hướng dẫn chung cho từng loại chế phẩm, ví dụ, đối với việc bào chế viên nang, thuốc mỡ, v.v.
  3. Cần lưu giữ một giao thức mô tả các giai đoạn chính của quá trình chế biến và đóng gói, bao gồm tên của người chịu trách nhiệm cho mỗi giai đoạn đó. Quy trình này phải tuân thủ các quy định của phần 4.4.3 (nếu có).

4.4 Tài liệu cho các loại thuốc được pha chế thường xuyên hoặc dự trữ

  1. Các loại thuốc được mô tả trong Hướng dẫn này thường không yêu cầu hồ sơ đăng ký được cơ quan quản lý phê duyệt. Vì vậy, cần phải có tài liệu cho một số sản phẩm thuốc (hồ sơ đăng ký) nếu các sản phẩm thuốc được bào chế theo đơn thuốc thường xuyên hơn hoặc dự trữ. Điều này bao gồm thông số kỹ thuật, hướng dẫn và giao thức.
  1. Để xác định thông số kỹ thuật, hướng dẫn và quy trình cho một số sản phẩm thuốc, cần thực hiện phân tích dược phẩm về cơ sở điều trị, dữ liệu an toàn, dữ liệu độc tính, khía cạnh dược sinh học, độ ổn định và phát triển thuốc trước khi bào chế.
  2. Nếu một sản phẩm thuốc được sử dụng nhiều lần hoặc trong thời gian dài, hồ sơ đăng ký cũng phải bao gồm thông tin tổng quan về sản phẩm đó (ví dụ: dữ liệu thử nghiệm để kiểm tra chất lượng, dữ liệu độ ổn định, dữ liệu xác nhận).

4.4.1 Thông số kỹ thuật

  1. Phải có các thông số kỹ thuật đã được phê duyệt (ví dụ như tài liệu tham khảo Dược điển) cho nguyên liệu ban đầu và đóng gói, cũng như cho các sản phẩm trung gian và thành phẩm.
  2. Thông số kỹ thuật đối với nguyên liệu ban đầu và, nếu có, đối với nguyên liệu đóng gói phải bao gồm các dữ liệu sau:

4.4.2. Tiêu đề (bao gồm tham chiếu đến Dược điển nếu có)

  1. Sự miêu tả
  2. Quy trình lấy mẫu và thử nghiệm có liên kết
  3. Các đặc điểm định lượng và định tính với chỉ báo giới hạn cho phép
  4. Nếu có thể, các yêu cầu về bảo quản và các biện pháp phòng ngừa
  5. Hạn sử dụng
  6. Các thông số kỹ thuật cho sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm phải bao gồm:
  1. Mô tả về dạng bào chế và hành động
  2. Thành phần
  3. Đóng gói dữ liệu
  4. Hướng dẫn lấy mẫu và thử nghiệm hoặc tham chiếu đến các thủ tục liên quan
  5. Các đặc điểm định lượng và định tính với chỉ báo giới hạn cho phép
  6. Điều kiện bảo quản, các yêu cầu về vi sinh và tất cả các lưu ý đặc biệt khi xử lý thuốc (nếu cần);
  7. Hạn sử dụng

4.4.2 Hướng dẫn

Hướng dẫn công nghệ

  1. Hướng dẫn công nghệ phải bao gồm:

Một. Tên sản phẩm

  1. Mô tả về dạng bào chế và hành động
  1. Kích thước lô
  2. Loại và số lượng nguyên liệu thô được sử dụng
  3. Sản lượng mong đợi của sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm
  4. Hướng dẫn chi tiết các bước công nghệ
  5. Hướng dẫn cho tất cả các loại kiểm soát công nghệ với chỉ dẫn về giới hạn cho phép
  6. Điều kiện bảo quản và các biện pháp phòng ngừa (cũng đối với sản phẩm trung gian), nếu cần

Hướng dẫn đóng gói

  1. Hướng dẫn đóng gói nên bao gồm:

Một. Tên sản phẩm

  1. Dạng bào chế và hành động
  2. Kích thước đóng gói
  3. Nhãn văn bản hoặc nhãn cơ sở
  4. Danh sách tất cả các vật liệu đóng gói được yêu cầu, bao gồm loại, đặc điểm kỹ thuật, kích thước và số lượng
  5. Hướng dẫn chi tiết các bước đóng gói
  6. Hướng dẫn cho tất cả các loại kiểm soát trong quá trình với chỉ dẫn các giới hạn có thể chấp nhận được
  7. Điều kiện bảo quản và các biện pháp phòng ngừa (cũng đối với sản phẩm trung gian), nếu cần

4.4.3 Giao thức

Quy trình sản xuất và đóng gói

  1. Quy trình sản xuất và đóng gói nên bao gồm:

Một. Dữ liệu định tính và định lượng trên tất cả các nguyên liệu được sử dụng, chẳng hạn như số lô nguyên liệu được sử dụng hoặc các tài liệu tham khảo khác, để các tài liệu liên quan đến chất lượng có thể được xác định (ví dụ: sản phẩm, số phân tích, số chứng chỉ)

  1. Dữ liệu nhận dạng sản phẩm (bao gồm số lô và thành phần của sản phẩm) và ngày chuẩn bị
  2. Thông tin về tất cả các hoạt động và quan sát, chẳng hạn như tài liệu để làm sạch, làm sạch dây chuyền, cân, các giai đoạn trung gian, thiết bị đo đạc và tính toán, và lấy mẫu
  3. Các giao thức kiểm soát trong quá trình đối với một lô nhất định và các giao thức của các kết quả thu được
  4. Tên và tên viết tắt hoặc chữ ký của người vận hành chịu trách nhiệm về các bước công nghệ quan trọng và kiểm soát
  5. Bất kỳ sai lệch nào so với hướng dẫn quy trình đã được phê duyệt
  6. Đầu ra của thành phẩm
  7. Nhãn mẫu được sử dụng

tôi. Cân bằng vật chất của nhãn

  1. Nếu cần, họ hoặc dữ liệu nhận dạng của bệnh nhân
  1. Các quy trình sản xuất phải được hoàn thiện và phê duyệt, ghi ngày và ký bởi người có trách nhiệm hoặc viên chức chịu trách nhiệm phát hành.

Các giao thức kiểm soát chất lượng

  1. Hồ sơ kiểm soát chất lượng cần bao gồm:

Một. Tên sản phẩm

  1. Dạng bào chế và hành động
  2. Số lô
  3. Nhà sản xuất hoặc nhà cung cấp
  4. Phương pháp kiểm tra; bất kỳ sai lệch nào so với phương pháp này phải được biện minh
  5. Kết quả kiểm tra; nếu cần, giấy chứng nhận phân tích từ nhà sản xuất hoặc nhà cung cấp, với ngày thử nghiệm
  6. Thời hạn sử dụng của nguồn nguyên liệu
  7. Ngày kiểm tra

tôi. họ và tên viết tắt của người tiến hành thử nghiệm

  1. Quyết định ban hành hoặc từ chối, ghi rõ tên và chữ viết tắt của người phụ trách hoặc cán bộ chịu trách nhiệm về vấn đề

4.5 Các thủ tục chung và tài liệu bổ sung

  1. Cần có các thủ tục bằng văn bản, cụ thể là đối với:

Một. Tiếp nhận, lấy mẫu và xuất kho nguyên liệu và vật liệu đóng gói

  1. Phát hành và loại bỏ các sản phẩm trung gian và thành phẩm, bao gồm cả việc phát hành khẩn cấp
  2. Thu hồi thành phẩm
  3. Hiệu chuẩn và trình độ của thiết bị (ví dụ: nồi hấp, máy tiệt trùng nhiệt khô, nhiệt kế, cân, thiết bị điểm nóng chảy)
  4. Xác nhận quá trình
  5. Làm sạch, khử trùng và bảo dưỡng thiết bị (ví dụ: thiết bị khử khoáng nước, thiết bị chưng cất, tủ lạnh) và cơ sở
  6. Đào tạo nhân viên (ví dụ, liên quan đến việc áp dụng các biện pháp vệ sinh và hợp vệ sinh)
  7. Vận hành thiết bị (nếu cần)

tôi. Các thủ tục giám sát, bao gồm xác định các xu hướng phát triển

  1. Thủ tục thực hiện các hành động trong trường hợp có sai lệch và khiếu nại
  2. Kiểm toán riêng
  3. Cần phải ghi lại việc thực hiện các hành động này, ví dụ, trong tài liệu cho loạt bài, trên một biểu mẫu đặc biệt hoặc trong một nhật ký.

  1. Sản xuất

5.1 Nguyên tắc

Hoạt động sản xuất phải đảm bảo chất lượng theo yêu cầu và phải được thực hiện và giám sát bởi người có thẩm quyền.

5.2 Yêu cầu chung

  1. Các hoạt động sản xuất phải được thực hiện bởi những người có trình độ chuyên môn.
  2. Các nguyên liệu thô phải được phê duyệt trước khi sử dụng. Danh tính, trọng lượng và khối lượng của tất cả các nguyên liệu ban đầu phải được xác minh độc lập; việc kiểm tra này được thực hiện bởi người thứ hai hoặc một hệ thống máy tính đã được xác thực. (ví dụ: xác minh mã vạch).
  3. Ngoại trừ việc chuẩn bị cho từng bệnh nhân, các hoạt động sản xuất phải được thực hiện trên cơ sở hướng dẫn, trong đó tất cả các quy trình liên quan được quy định chi tiết.
  4. Để tránh nhầm lẫn, cần thực hiện tất cả các biện pháp tổ chức và kỹ thuật cần thiết.
  5. Cần ghi lại các công đoạn công nghệ đã thực hiện.
  6. Thiết bị và vật liệu sử dụng cho mọi hoạt động phải phù hợp với mục đích đã định.
  7. Các sản phẩm và nguyên liệu phải được bảo vệ khỏi sự nhiễm vi khuẩn và các tạp chất khác ở tất cả các giai đoạn chuẩn bị.
  8. Tất cả các sản phẩm phải được xác định mọi lúc trong quá trình chuẩn bị. Nhãn hoặc dấu hiệu trên bao bì và thiết bị chính phải rõ ràng, không rõ ràng.
  9. Tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình chuẩn bị, phải nhìn thấy trạng thái làm việc (ví dụ: dọn dẹp, làm việc) của cơ sở và thiết bị.

5.3 Phòng ngừa ô nhiễm chéo

Cần thực hiện tất cả các biện pháp tổ chức và kỹ thuật cần thiết để tránh lây nhiễm chéo.

5.4 Đánh giá rủi ro và trình diễn sản phẩm

  1. Khả năng xảy ra nguy cơ gây hại cho sức khỏe trong trường hợp có thiếu sót (ví dụ như khuyết tật về chất lượng) khác nhau tùy thuộc vào loại sản phẩm. Do đó, một người có thẩm quyền thích hợp nên đánh giá và lập hồ sơ về khả năng xảy ra rủi ro. Ảnh hưởng chính đến khả năng rủi ro là do:
  1. a) Khả năng xảy ra lỗi.

Ví dụ về các yếu tố rủi ro có liên quan:

  • nồng độ thấp của thành phần hoạt chất chưa được phân giải (nguy cơ liều lượng không chính xác do không đồng nhất);
  • độ nhạy cao đối với sự sinh sản của vi sinh vật;
  • thời gian bảo quản hoặc sử dụng lâu hơn (nguy cơ phân hủy hóa học hoặc sự phát triển của vi sinh vật);
  • loại phòng trong đó sản phẩm được chuẩn bị (nguy cơ nhiễm bẩn trong trường hợp môi trường làm việc không được kiểm soát);
  • phương pháp làm việc không phù hợp (nguy cơ trộn lẫn hoặc nhiễm bẩn).
  1. b) Khả năng phát hiện một lỗi có thể xảy ra.

Ví dụ về các yếu tố rủi ro có liên quan:

  • thiếu cơ chế kiểm soát, ví dụ, giám sát, kiểm soát nội bộ và kiểm soát cuối cùng (rủi ro về sai sót hoặc khuyết tật không được phát hiện).
  1. c) Hậu quả của những sai sót có thể xảy ra (nguy cơ sức khỏe).

Ví dụ về các yếu tố rủi ro có liên quan:

  • quy mô của hoạt động (nguy cơ tiếp xúc với nhiều bệnh nhân hơn do sử dụng lâu dài);
  • loại sản phẩm đã chế biến và đường dùng, ví dụ, các chế phẩm vô trùng được chuẩn bị để tiêm tĩnh mạch (nguy cơ gây hậu quả hệ thống do nhiễm vi sinh vật).

Để biết thêm thông tin về việc thực hiện đánh giá rủi ro, hãy xem Hướng dẫn Q9 của ICH (Quản lý rủi ro chất lượng).

  1. Cần thực hiện các sắp xếp để giải quyết thỏa đáng tiềm năng của một rủi ro cụ thể nhằm đảm bảo chất lượng yêu cầu.
  2. Sự cần thiết phải chứng minh tính phù hợp của các biện pháp được thực hiện phụ thuộc vào khả năng xảy ra rủi ro cụ thể; nhu cầu này cần được đánh giá.
  3. Nếu cần chứng minh tính phù hợp, cần tiến hành các chứng chỉ và thẩm định phù hợp. Các nguyên tắc xác nhận và đánh giá xác nhận được mô tả trong Phụ lục 15 của PIC / S PE 009. Nếu quy trình tương tự được áp dụng cho một lô sản phẩm (ví dụ: chiết rót vô trùng các sản phẩm đơn lẻ có thể so sánh), thì các nguyên tắc xác nhận có thể bao gồm một “điều tồi tệ nhất nghiên cứu trường hợp ”. có tính đến các tiêu chí liên quan cho tất cả các sản phẩm liên quan. Thực hành này được gọi là "từ chối"
  4. Người có thẩm quyền thích hợp phải đánh giá tác động của những thay đổi về cơ sở và thiết bị đủ tiêu chuẩn, tác động của những thay đổi về thành phần hoặc chất lượng của nguyên liệu thô và tác động của những thay đổi trong các quy trình đã được xác nhận đối với chất lượng. Dựa trên những đánh giá này, quyết định là được thực hiện dựa trên nhu cầu và mức độ chứng nhận lại hoặc xác nhận trước khi thực hiện thay đổi.
  5. Sự phù hợp của các xác nhận hiện có cần được kiểm tra tại các khoảng thời gian thích hợp theo một thủ tục định trước. Nếu quá trình xác nhận không còn hợp lệ - ví dụ: do một loạt các thay đổi nhỏ không đóng vai trò quan trọng nhưng cùng nhau trở nên quan trọng - thì quy trình cần được xác nhận lại.

5.5 Nguyên liệu ban đầu

  1. Nguyên liệu ban đầu được sử dụng để bào chế các sản phẩm làm thuốc phải đáp ứng các yêu cầu kỹ thuật nhất định.
  2. Nguyên liệu ban đầu nên được giữ trong bao bì chính ban đầu của chúng. Nếu chuyển sang các thùng chứa khác, chúng phải sạch sẽ và có dán nhãn đầy đủ các thông tin liên quan đến lô hàng. Về mặt này, chất lượng phải được đảm bảo trong suốt thời gian sử dụng. Việc trộn các lô khác nhau bị cấm.
  3. Đối với nguyên liệu ban đầu, ngày mở gói đầu tiên phải được ghi rõ cùng với ngày hết hạn sử dụng.
  4. Tài liệu nguồn hết hạn hoặc quá hạn cần được tiêu hủy và lập hồ sơ xử lý.

5.6 Hoạt động công nghệ

  1. Trước khi bắt đầu bất kỳ bước quy trình nào, cần đảm bảo (và được lập thành văn bản) rằng khu vực làm việc và thiết bị sạch sẽ, không có bất kỳ nguyên liệu ban đầu và sản phẩm nào không cần thiết cho hoạt động hiện tại và tất cả các thiết bị đều hoạt động tốt. cách thức. Cần thông báo cho cấp trên về những vấn đề có thể xảy ra.
  2. Các chất trung gian phải được bảo quản trong các điều kiện thích hợp và được dán nhãn rõ ràng.
  3. Những vật liệu không cần thiết cho sản xuất thông thường nên được tiêu hủy. Chúng chỉ nên được trả lại nhà kho sau khi xác minh kỹ lưỡng. Hồ sơ cần được lưu giữ và duy trì.

5.7 Vật liệu đóng gói

  1. Vật liệu đóng gói chỉ nên được sử dụng nếu nó phù hợp với một mục đích cụ thể. Đặc biệt, không được có rủi ro rằng các thùng chứa hoặc hệ thống đóng cửa sẽ ảnh hưởng xấu đến các sản phẩm thuốc. Khi thích hợp, vật liệu đóng gói được sử dụng phải cho phép xử lý kháng khuẩn và bảo vệ đầy đủ chống lại các ảnh hưởng bên ngoài và khả năng nhiễm bẩn.

2 Nhãn phải tuân thủ luật pháp quốc gia; chúng thường chứa các thông tin sau:

Một. Tên sản phẩm

  1. Dạng bào chế
  2. Hoạt chất dược phẩm (chất) và số lượng (số lượng)
  3. Nội dung (lượng, ví dụ: gam, số viên, v.v.)
  4. Số lô
  5. Thời hạn sử dụng và nếu cần, thời hạn sử dụng sau khi mở gói hoặc bào chế dạng bào chế để sử dụng trực tiếp
  6. nhà chế tạo
  1. Vật liệu đóng gói hết hạn hoặc quá hạn cần được tiêu hủy và lập hồ sơ xử lý.

5.8 Hoạt động đóng gói

  1. Bao bì chính phải sạch trước khi bắt đầu thao tác chiết rót.
  2. Để tránh nhầm lẫn hoặc ghi nhãn sai, việc dán nhãn cần được thực hiện ngay sau khi trám và niêm phong. Nếu không, cần cung cấp biện pháp bảo vệ thích hợp.

5.9 Vật liệu và sản phẩm bị từ chối, tái sử dụng và trả lại

  1. Nguyên liệu và sản phẩm bị từ chối phải được dán nhãn và bảo quản ở khu vực riêng.
  2. Việc chế biến lại và sử dụng lại các sản phẩm không phù hợp chỉ được phép như một trường hợp ngoại lệ và được sự cho phép của người có trách nhiệm. Tất cả các hoạt động này phải được thực hiện theo các thủ tục bằng văn bản với các giao thức được chính thức hóa. Việc đánh giá rủi ro cần được thực hiện với việc phân tích các hậu quả có thể xảy ra đối với chất lượng và thời hạn sử dụng của sản phẩm, cũng như yêu cầu đối với bất kỳ thử nghiệm bổ sung nào.
  3. Người phụ trách hoặc nhân viên phát hành sẽ quyết định xem có xuất xưởng sản phẩm tái chế hay tái sử dụng hay không sau khi đánh giá tài liệu liên quan (và kết quả kiểm tra bổ sung).
  4. Các sản phẩm đã bán bị trả lại và nằm ngoài sự kiểm soát của cơ sở bào chế các sản phẩm thuốc phải bị tiêu hủy, trừ khi không có nghi ngờ gì về chất lượng của các sản phẩm này. Trong những trường hợp ngoại lệ, chỉ có thể xem xét chế biến lại hoặc tái sử dụng các sản phẩm này sau khi đã phân tích kỹ lưỡng dưới trách nhiệm của người phụ trách hoặc cán bộ phụ trách xuất xưởng, theo một quy trình bằng văn bản. Nếu có bất kỳ nghi ngờ nào về chất lượng của sản phẩm, không được phép sử dụng lại hoặc tái phát hành. Tất cả các hành động được thực hiện phải được ghi lại cẩn thận.
  5. Kiểm soát chất lượng

6.1 Nguyên tắc

  1. Kiểm soát chất lượng đảm bảo rằng tất cả các yêu cầu chất lượng được đáp ứng.
  2. Đặc biệt, kiểm soát chất lượng đảm bảo rằng các thử nghiệm cần thiết được thực hiện và sản phẩm chỉ được xuất xưởng khi chúng đạt yêu cầu chất lượng.
  3. Khi xác định mức độ thực hiện các thử nghiệm kiểm soát chất lượng, thông tin về độ ổn định và các đặc tính vật lý cần được xem xét và việc xác định này phải được thực hiện trên cơ sở đánh giá rủi ro (xem Phần 5.4).
  1. Hoạt động kiểm soát chất lượng và phát hành phải độc lập với các hoạt động chuẩn bị.

6.2 Yêu cầu chung

  1. Thiết bị phải phù hợp với mục đích đã định.
  2. Tất cả các hoạt động phải được thực hiện theo các thủ tục nhất định với việc đăng ký các giao thức.
  3. Hồ sơ phải được lưu giữ ít nhất một năm kể từ ngày hết hạn của nguyên liệu thô hoặc thành phẩm, tùy theo thời gian nào lâu hơn.

6.3 Lấy mẫu

  1. Các mẫu được lấy để phân tích phải là mẫu đại diện của vật liệu thử.
  2. Nếu thành phẩm là đối tượng của sự kiểm soát phân tích, thì một số lượng thích hợp của các mẫu kiểm soát phân tích phải được lưu trữ trong một khoảng thời gian thích hợp sau ngày hết hạn.

6.4 Thử nghiệm

Kiểm tra nguyên liệu thô

  1. Yêu cầu chất lượng và thử nghiệm phải phù hợp với Dược điển hiện hành. Nếu không có sách chuyên khảo tương ứng trong Dược điển thì có thể sử dụng các Dược điển khác. Nếu không, nên sử dụng các hướng dẫn dược phẩm hoặc các tiêu chuẩn ngành đã được cơ quan có thẩm quyền phê duyệt. Trong trường hợp không có các tiêu chuẩn được công nhận chính thức, một tiêu chuẩn cần được phát triển dựa trên các nghiên cứu địa phương hoặc tài liệu chuyên môn. Trong trường hợp thứ hai, phương thức phải được xác thực.
  2. Trong việc đánh giá rủi ro để xác định việc thử nghiệm nguyên liệu ban đầu, cần lưu ý rằng việc xác nhận danh tính các nội dung của từng gói chính là điều tối quan trọng. Trong mọi trường hợp, cần phải kiểm tra nhãn và tính toàn vẹn của từng gói chính. Giấy chứng nhận lô chỉ nên được tham khảo khi độ tin cậy của nhà sản xuất hoặc nhà cung cấp cấp giấy chứng nhận đã được xác minh.
  3. Theo quy định, các thành phẩm đã xuất xưởng được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu không được kiểm tra. Kiểm tra thành phẩm
  4. Việc đánh giá rủi ro để xác định việc thử nghiệm thành phẩm cần tính đến các đặc tính của sản phẩm, việc sử dụng sản phẩm và các rủi ro liên quan đến việc chuẩn bị sản phẩm.
  5. Theo quy định, các xét nghiệm không được thực hiện đối với các loại thuốc được bào chế theo đơn thuốc riêng lẻ.

Thuốc thử phòng thí nghiệm dùng để thử nghiệm

  1. Thuốc thử phòng thí nghiệm được chuẩn bị dự trữ phải được dán nhãn ghi ngày pha chế và ngày hết hạn.

6.5 Phát hành

  1. Người chịu trách nhiệm cuối cùng phải chịu trách nhiệm về chất lượng của sản phẩm thuốc đã được bào chế và xuất xưởng. Trách nhiệm về việc phát hành có thể được chuyển giao cho một người có thẩm quyền khác (ví dụ, nhân viên phát hành).
  2. Việc phát hành sản phẩm phải bao gồm xác minh rằng các sản phẩm thuốc tuân thủ các thông số kỹ thuật hợp lệ và chúng được bào chế theo các quy trình hợp lệ và các nguyên tắc của thực hành tốt bào chế được mô tả trong Hướng dẫn này.
  3. Công việc thực hiện theo hợp đồng

7.1 Nguyên tắc

  1. Tùy thuộc vào tình hình thực tế và luật pháp quốc gia, công việc do cơ sở y tế thực hiện theo hợp đồng có thể bao gồm các hoạt động liên quan trực tiếp đến việc chuẩn bị sản phẩm thuốc, chẳng hạn như chế biến, đóng gói hoặc kiểm tra chất lượng, cũng như các dịch vụ không liên quan trực tiếp đến việc bào chế sản phẩm thuốc nhưng lại có tác động đáng kể đến chất lượng của sản phẩm thuốc đã chế biến hoặc đến bất kỳ kết quả kiểm tra chất lượng nào thu được. Những dịch vụ này, thường được ký hợp đồng bởi một bộ phận hoặc tổ chức khác, có thể bao gồm:

Một. bảo trì hệ thống chuẩn bị không khí, hệ thống cấp nước hoặc các hệ thống phụ trợ khác

  1. bảo trì các thiết bị chính như bộ cách ly, tủ thổi khí một chiều, máy tiệt trùng, cân
  2. tiệt trùng các thành phần và vật tư tiêu hao như giẻ lau, quần áo, khay
  3. dịch vụ quan trắc môi trường
  4. cung cấp vật tư tiêu hao vi sinh (ví dụ: tấm lắng
  5. xử lý chất thải
  6. chiến đấu chống lại ký sinh trùng, côn trùng và động vật khác
  7. Bất kỳ công việc nào có thể ảnh hưởng đến chất lượng của các sản phẩm đã chuẩn bị và việc thực hiện theo hợp đồng với bên thứ ba phải được chính thức hóa trong một thỏa thuận kỹ thuật bằng văn bản.
  8. Trong trường hợp khẩn cấp, có thể nhận được sản phẩm thuốc riêng được bào chế theo đơn của cá nhân mà không cần hợp đồng bằng văn bản. Điều này chỉ được phép như một ngoại lệ.

7.2 Yêu cầu chung

  1. Thỏa thuận kỹ thuật (hợp đồng) về mức độ dịch vụ cần nêu rõ các chi tiết của công việc được thực hiện, các điều kiện kỹ thuật phải đáp ứng và trách nhiệm của mỗi bên.
  2. Hợp đồng phải được phê duyệt và ký kết bởi nhà thầu (nghĩa là nhà thầu - bên thứ ba) và người phụ trách của khách hàng.

7.3 Khách hàng

  1. Trong hợp đồng, khách hàng phải ghi rõ chính xác mức độ dịch vụ được yêu cầu và phù hợp với những điều kiện kỹ thuật nào.
  2. Khách hàng phải đảm bảo rằng nhà thầu có đủ năng lực và nếu cần thiết, họ được ủy quyền để thực hiện dịch vụ. Phạm vi đánh giá của những người thực hiện phải được xác định trên cơ sở đánh giá rủi ro. Việc đánh giá rủi ro này cần bao gồm bằng chứng sẵn có cho thấy nhà thầu tuân thủ hợp đồng và các yêu cầu pháp lý (ví dụ, thực hành tốt bào chế thuốc). Đánh giá người thi hành công việc phải được tiến hành bởi người chịu trách nhiệm hoặc người được người có trách nhiệm chỉ định.
  3. Bất kỳ giao thức nào do nhà thầu soạn thảo tóm tắt kết quả hoặc công việc đã thực hiện phải được khách hàng chính thức xem xét và phê duyệt để đáp ứng các thông số kỹ thuật yêu cầu. Việc xem xét và phê duyệt này phải được nêu chi tiết trong các thủ tục của hệ thống chất lượng, và các thủ tục này phải chỉ rõ ai được ủy quyền để xem xét và phê duyệt các hồ sơ này.

7.4 Nhà thầu

  1. Mọi công việc phải được thực hiện theo đúng hợp đồng.
  2. Bất kỳ dịch vụ hoặc kết quả nào không đáp ứng các yêu cầu kỹ thuật cần được báo cáo cho người có trách nhiệm bên phía khách hàng.
  3. Nhà thầu không được để bên thứ ba thực hiện bất kỳ công việc nào được giao phó theo hợp đồng mà không có sự cân nhắc trước và thỏa thuận với khách hàng. Khi ký kết thỏa thuận giữa nhà thầu và bên thứ ba, phải có sự đảm bảo rằng thông tin về việc sản xuất và tiến hành phân tích sẽ có sẵn giống như trong trường hợp mối quan hệ ban đầu giữa khách hàng và nhà thầu.
  4. Khiếu nại và thu hồi sản phẩm

8.1 Nguyên tắc

Tất cả các sai sót, khuyết tật, khiếu nại và các dấu hiệu khác của vấn đề chất lượng phải được xử lý cẩn thận theo một quy trình bằng văn bản. Để có thể thu hồi các thành phẩm có khuyết tật nghiêm trọng một cách nhanh chóng và hiệu quả, cần phải xây dựng một quy trình thích hợp.

8.2 Vấn đề chất lượng

  1. Các lỗi, khuyết tật, khiếu nại và các dấu hiệu khác của vấn đề chất lượng cần được điều tra. Cần thực hiện các bước thích hợp để đảm bảo rằng hành động khắc phục hiệu quả được thực hiện. Cần phải ghi lại bằng văn bản nguồn gốc và nội dung của các khiếm khuyết, các biện pháp khắc phục đã thực hiện và các thử nghiệm đã thực hiện, đồng thời bổ sung thông tin này vào quy trình bào chế thuốc.
  2. Khi nhận được báo cáo lỗi của sản phẩm, vui lòng kiểm tra xem các sản phẩm khác có bị ảnh hưởng hay không và ngừng giao hàng cho đến khi vấn đề được điều tra đầy đủ.

8.3 Thu hồi sản phẩm

  1. Nếu các khuyết tật có khả năng gây nguy hại cho sức khoẻ thì phải thu hồi sản phẩm ngay lập tức và phải thông báo cho cơ quan có thẩm quyền ngay lập tức.
  2. Cần có một thủ tục thu hồi sản phẩm bằng văn bản.
  3. Các sản phẩm bị thu hồi nên được dán nhãn và lưu trữ trong các khu vực riêng biệt. Nó phải được đảm bảo rằng sản phẩm này không thể được giao do nhầm lẫn.
  4. Tiến trình thu hồi sản phẩm cần được ghi lại. Một báo cáo cuối cùng phải được phát hành bao gồm sự cân bằng vật chất giữa số lượng được giao và sản phẩm được rút ra. Hồ sơ này nên được lưu giữ trong năm năm, trừ khi các quy định của quốc gia yêu cầu một khoảng thời gian lưu giữ khác.
  5. Kiểm toán riêng

9.1 Nguyên tắc

1.Để xác minh sự tuân thủ các nguyên tắc thực hành tốt trong bào chế thuốc, cần định kỳ kiểm tra hệ thống đảm bảo chất lượng, bao gồm các vấn đề liên quan đến công việc của nhân sự, bảo trì cơ sở, vận hành thiết bị, tài liệu , sản xuất, kiểm tra chất lượng và bán thuốc, các biện pháp xem xét khiếu nại và công việc thực hiện theo hợp đồng.

  1. Cần phải phát triển một chương trình đánh giá của riêng bạn, có tính đến loại và mức độ phức tạp của các hoạt động được thực hiện; Chương trình này cũng nên bao gồm một kế hoạch tự đánh giá hàng năm với các hồ sơ và bằng chứng cho thấy hành động khắc phục thích hợp đã được thực hiện.
  2. Việc tự kiểm tra phải được thực hiện một cách độc lập và cẩn thận bởi những người có thẩm quyền được chỉ định đặc biệt từ nhân viên của công ty.

PHỤ LỤC 1

HƯỚNG DẪN VỀ TIÊU CHUẨN CẦN ĐẠT TIÊU CHUẨN SẢN XUẤT THUỐC

Giới thiệu

  1. Sản xuất vô trùng đối với thuốc bao gồm:
  • chuẩn bị các chế phẩm phải khử trùng đầu cuối;
  • chuẩn bị vô trùng thuốc.
  1. Phụ lục này là phần bổ sung cho phần chính của Sổ tay hướng dẫn này và xác định các quy tắc bổ sung cho việc chuẩn bị các sản phẩm thuốc vô trùng. Các phần của Phụ lục này trước tiên đề cập đến các quy tắc có hiệu lực đối với tất cả các loại sản phẩm vô trùng được đề cập ở trên, và sau đó - nếu cần - trong các phần phụ có các hướng dẫn cụ thể chỉ áp dụng cho một loại sản phẩm.
  2. Các sản phẩm vô trùng được coi là các sản phẩm có rủi ro cao do, ví dụ:
  • tăng khả năng ô nhiễm vi sinh đối với thuốc được pha chế trong môi trường không được kiểm soát;
  • mức độ ô nhiễm vi khuẩn cao hơn trong môi trường không được kiểm soát;
  • tăng khả năng nhiễm trùng toàn thân liên quan đến các loại thuốc được pha chế trong môi trường không được kiểm soát;
  • tăng nguy cơ sai sót trong việc kê đơn thuốc khi chuẩn bị thuốc tiêm mà không có sự giám sát của dược phẩm.

Việc nấu ăn phải diễn ra trong môi trường được kiểm soát tốt bằng cách sử dụng các quy trình được thiết lập tốt phù hợp với hệ thống đảm bảo chất lượng. Điều này làm giảm đáng kể nguy cơ liên quan đến các loại thuốc này.

  1. Ví dụ về các yếu tố nguy cơ cụ thể hơn đối với một số loại thuốc:

Thuốc độc tế bào và thuốc phóng xạ: nguy cơ cao đối với người điều chế thuốc và nguy cơ sai sót trong quá trình bào chế cao.

Giải pháp dinh dưỡng đường tiêm hoàn chỉnh: có thể rất phức tạp tùy thuộc vào thành phần và lượng chất bổ sung; Ngoài ra, có nhiều nguy cơ nhiễm vi khuẩn và sai sót khi nấu nướng.

Nghiệm pháp ngoài màng cứng và đau tim: nguy cơ nhiễm vi khuẩn cao.

Các thiết bị truyền dịch và ngoại trú (ví dụ, máy gây mê hít do bệnh nhân kiểm soát): nguy cơ nhiễm vi khuẩn; một số loại thuốc có thể được sử dụng trong một thời gian đáng kể ở nhiệt độ gần với nhiệt độ cơ thể tại thời điểm dùng thuốc; sự phức tạp kỹ thuật cũng gây ra rủi ro.

Dịch truyền, ống tiêm và túi đựng chất lỏng Nguy cơ sai sót khi chuẩn bị và nhiễm vi khuẩn. Một số dung dịch có thể kích thích sự phát triển của vi khuẩn và / hoặc nấm. Một số giải pháp có thể được sử dụng trong một thời gian dài.

Tưới (trừ rửa mắt): thời gian áp dụng.

Chế phẩm cho mắt - không được bảo quản và giữ gìn: nguy cơ sinh sôi của vi sinh vật; sự phức tạp; nguy cơ xảy ra lỗi khi nấu nướng.

Các chất khác (ví dụ sinh học, yếu tố VIII): cần được đánh giá trên cơ sở từng loại thuốc.

PHẦN 1

Nhân viên

  1. Người chịu trách nhiệm phải có kiến ​​thức liên quan và kinh nghiệm thực tế và lý thuyết hiện tại trong việc chuẩn bị các chế phẩm vô trùng, cũng như được đào tạo thích hợp về vi sinh.
  2. Tất cả việc chuẩn bị vô trùng phải được thực hiện bởi nhân viên được đào tạo thích hợp. Người giám sát các thao tác chuẩn bị vô trùng cần có kiến ​​thức phù hợp; họ được chỉ định bởi một lệnh bằng văn bản của người có trách nhiệm.
  3. Tất cả nhân viên làm việc trong lĩnh vực sản xuất vô trùng phải nhận thức đầy đủ về hậu quả tiềm ẩn của bất kỳ sai lệch nào so với các quy trình đã được xác nhận về tính toàn vẹn của sản phẩm và sức khỏe của bệnh nhân. Cung cấp lời nhắc thường xuyên về bản chất quan trọng của quá trình.
  4. Trước khi bắt đầu công việc vô trùng, tất cả Nhân viên phải được đào tạo thích hợp và đánh giá kiến ​​thức của họ. Đặc biệt, nhân viên liên quan đến việc điều chế dược phẩm phóng xạ cần được đào tạo thích hợp về luật pháp quốc gia liên quan đến việc xử lý các nguồn bức xạ ion hóa.
  5. Tất cả Nhân viên phải được đào tạo để đảm bảo:
  6. a) kiến ​​thức liên quan về thực hành tốt sản xuất và thực hành tốt bào chế các sản phẩm thuốc;
  7. b) kiến ​​thức về thực hành địa phương, bao gồm sức khỏe và an toàn;
  8. c) các kỹ năng cần thiết trong sản xuất vô trùng;
  9. d) kiến ​​thức về vi sinh dược phẩm;
  10. e) kiến ​​thức thực tế về bộ phận, thuốc và dịch vụ được cung cấp.
  11. Cần thường xuyên kiểm tra lại kiến ​​thức của từng công nhân liên quan đến thao tác vô trùng; Kiểm tra và đào tạo bồi dưỡng nên được cung cấp nếu cần thiết.

Yêu cầu đặc biệt đối với các hoạt động chuẩn bị vô trùng:

  1. Nhân viên quản lý chuẩn bị vô trùng phải quen thuộc với công nghệ phòng sạch và thiết bị xử lý không khí, cùng với kiến ​​thức chuyên sâu về các đặc tính của tất cả các thiết bị trong bộ phận của họ, chẳng hạn như hệ thống thông gió, vị trí bộ lọc HEPA, loại máy trạm, thiết kế bộ cách ly, và như thế.
  1. Nhân viên tham gia sản xuất vô trùng phải có kiến ​​thức và kỹ năng chuyên sâu về kỹ thuật sản xuất vô trùng. Các kỹ thuật vô trùng nên được đánh giá định kỳ bằng cách thực hiện đổ đầy môi trường mô phỏng (xem Phần 4). Lý do về tần suất của các cuộc đánh giá định kỳ như vậy cần được lập thành văn bản. Điều này được thực hiện thông qua việc giám sát thường xuyên phương pháp sản xuất vô trùng để đảm bảo rằng người vận hành có thể chuẩn bị các dạng bào chế một cách chính xác và an toàn.

PHẦN 2

Mặt bằng và thiết bị

  1. Các cơ sở phải được đặt trong một môi trường tuân theo tất cả các biện pháp phòng ngừa an toàn công nghiệp, có nguy cơ ô nhiễm vật liệu hoặc chế phẩm là tối thiểu. Trong trường hợp bào chế chất kìm tế bào và dược phẩm phóng xạ, cũng cần phải thực hiện các biện pháp bảo vệ người vận hành khỏi các nguyên liệu đã chế biến.

Khu vực sạch để chuẩn bị các sản phẩm vô trùng được chia thành 4 loại (A, B, C và D) theo các đặc điểm môi trường yêu cầu (xem Phần 6). Mức độ phân loại của cơ sở phải được xác định phù hợp với các hoạt động được thực hiện và các công việc chuẩn bị.

Theo đó, đối với từng phòng sạch hoặc nhóm phòng sạch, cần xác định điều kiện “đang hoạt động” (đơn vị hoạt động trong một chế độ vận hành nhất định với một số lượng người làm việc nhất định) và điều kiện “nghỉ ngơi” (toàn bộ đơn vị có sản xuất. thiết bị, nhưng không có nhân viên, tức là không được bảo dưỡng). Để đạt được các điều kiện quy định, cần phải xác định bộ lọc không khí thích hợp (bộ lọc cuối cùng HEPA cho loại A, B và C) và đủ số lần thay đổi không khí (xem Phần 6). Để đạt được các điều kiện “trong hoạt động”, các khu vực này phải được thiết kế theo cách mà các điều kiện “nghỉ ngơi” có thể đạt được sau một khoảng thời gian ngắn “làm sạch” 15 - 20 phút (giá trị khuyến nghị) sau khi hoàn thành các hoạt động.

  1. Việc chuẩn bị vô trùng nên được thực hiện trong các khu vực sạch sẽ được chỉ định có trang bị khóa khí cho nhân viên ra vào, cung cấp vật liệu và thiết bị. Phòng thay đồ nên có khóa gió.
  2. Cần đặc biệt chú ý đến vị trí và cách sử dụng vỏ vì chúng có thể gây nhiễm vi sinh. Không được có bồn rửa hoặc bệ rửa trong phòng chuẩn bị và lối ra của phòng thay đồ. Nếu chúng ở các khu vực lân cận, thì cần phải thường xuyên kiểm tra và khử trùng chúng.
  3. Đối với tất cả các thiết bị được sử dụng trong quá trình chế biến, các quy trình vận hành tiêu chuẩn cần được xây dựng và thực hiện.
  4. Khi thích hợp, thiết bị phải được hiệu chuẩn thường xuyên và kiểm tra độ chính xác của dụng cụ đo thể tích.

Yêu cầu đặc biệt đối với việc chuẩn bị các chế phẩm phải khử trùng đầu cuối

  1. Việc chuẩn bị các thành phần và hầu hết các loại thực phẩm nên được thực hiện trong ít nhất là Khu D để giảm nguy cơ ô nhiễm vi sinh vật và hạt. Nếu có nguy cơ ô nhiễm vi sinh gia tăng (ví dụ, khi sản phẩm là nơi sinh sản tốt của vi sinh vật, phải được bảo quản trong thời gian dài trước khi khử trùng, hoặc thường được chuẩn bị trong các vật chứa hở), thì việc chuẩn bị phải được thực hiện trong một môi trường loại C.

Việc chiết rót các sản phẩm đã được khử trùng ở giai đoạn cuối phải diễn ra ít nhất ở Khu C.

Nếu có nguy cơ ô nhiễm môi trường tăng lên đối với sản phẩm, ví dụ, nếu thao tác chiết rót chậm, hoặc các gói có cổ rộng hoặc chúng cần được mở trong hơn một vài giây trước khi niêm phong, thì nên tiến hành chiết rót. trong vùng A, trong môi trường ít nhất là loại C. Việc chuẩn bị và làm đầy thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ tương trước khi khử trùng cuối cùng thường phải được thực hiện trong môi trường loại C.

Bảng 2.1 trình bày các ví dụ về các thao tác (được thực hiện ở các loại vùng khác nhau) đối với thuốc được tiệt trùng lần cuối.

Bảng 2.1

Cấp sạchVí dụ về các hoạt động đối với các sản phẩm tiệt trùng đầu cuối
BĐóng ống thuốc tiêm thuốc nước khi không có nguy cơ bị ô nhiễm
CChuẩn bị các dung dịch khi chúng không thể tiếp xúc với nguy cơ ô nhiễm. Đổ đầy sản phẩm.
DChuẩn bị các dung dịch và thành phần để làm đầy tiếp theo

Yêu cầu đặc biệt đối với các hoạt động chuẩn bị vô trùng:

  1. Các thao tác với các thành phần sau khi rửa phải được thực hiện ít nhất trong môi trường loại D. Các thao tác với nguyên liệu và thành phần ban đầu vô trùng, trừ khi việc khử trùng hoặc lọc qua bộ lọc giữ lại vi sinh vật được dự kiến ​​trong các giai đoạn tiếp theo của quá trình, nên được thực hiện trong khu Một ...

Việc chuẩn bị các dung dịch phải lọc khử trùng trong quá trình công nghệ phải được thực hiện ở khu C; nếu không cung cấp dịch vụ lọc, thì việc chuẩn bị nguyên liệu và sản phẩm phải được thực hiện ở khu A.

Xử lý các sản phẩm được chuẩn bị vô trùng (quy trình mở và đóng) phải được thực hiện trong môi trường Loại A trong tủ thổi khí một chiều hoặc trong tủ cách ly dược phẩm có áp suất bên trong tăng lên. Phòng phải được điều áp (lý tưởng là 10 - 15 Pa) và luồng không khí hướng đến các khu vực thấp hơn xung quanh để bảo vệ sản phẩm khỏi bị nhiễm bẩn.

Bảng 2.2 trình bày các ví dụ về các thao tác (được thực hiện ở các loại vùng khác nhau) để chuẩn bị vô trùng.

Bảng 2.2

LoạiVí dụ về các thao tác chuẩn bị vô trùng
AChuẩn bị và chiết rót vô trùng
BChuẩn bị các dung dịch được lọc
CXử lý thành phần sau khi rửa
  1. Nấu áp suất âm, để bảo vệ người vận hành và môi trường khỏi bị ô nhiễm, chỉ nên được sử dụng để bào chế các dạng bào chế nguy hiểm (ví dụ: thuốc gây độc tế bào, thuốc phóng xạ và các sản phẩm máu được dán nhãn), cùng với các biện pháp phòng ngừa thích hợp chống lại sự nhiễm bẩn của thuốc (ví dụ như môi trường xung quanh thích hợp chất lượng không khí, hệ thống khóa khí điều áp).

Tủ thổi khí một chiều không thích hợp cho việc pha chế các loại thuốc nguy hiểm. Điều này đòi hỏi phải sử dụng tủ nguy hiểm sinh học với luồng gió thổi thẳng đứng ra khỏi tủ và không theo hướng của người vận hành.

  1. Vì không có sự khử trùng cuối cùng của các chế phẩm vô trùng, nên môi trường vi sinh mà chúng được chuẩn bị là cực kỳ quan trọng. Do đó, môi trường này phải được kiểm soát và chỉ những người được ủy quyền mới có quyền truy cập vào nó. Nếu không có lời giải thích nào, thì môi trường cho tủ luồng không khí một chiều và tủ nguy hiểm sinh học phải là Loại B và đối với thiết bị cách ly dược phẩm, Loại D.

Mọi biện minh cho môi trường cấp thấp hơn phải dựa trên đánh giá rủi ro đã được lập thành văn bản, phải được thực hiện rất cẩn thận. Đánh giá rủi ro này có thể tính đến các yếu tố có thể có sau:

  • thời gian giữa việc chuẩn bị và sử dụng;
  • sử dụng một hệ thống khép kín (xem bảng chú giải);
  • bản chất và thành phần của thuốc.

Bảng 2.3 cung cấp tổng quan về các loại phương tiện tối thiểu được khuyến nghị.

Bảng 2,3

 Môi trường làm việcMôi trường
tủ luồng không khí một chiều / tủ nguy hiểm sinh họcLoại ALoại B
Chất cách điệnLoại ALoại D
  1. Để giảm thiểu nguy cơ lây nhiễm chéo, cần sử dụng các phương tiện đặc biệt. Các phương tiện cần được cung cấp đối với các loại thuốc nguy hiểm như thuốc kìm tế bào, tác nhân sinh học, dược phẩm phóng xạ và các sản phẩm máu. Trong những trường hợp ngoại lệ, nguyên tắc phân chia chu kỳ sản xuất theo thời gian được cho phép, tuân theo các biện pháp phòng ngừa đặc biệt và sự xác nhận cần thiết.

quần áo

  1. Quần áo và chất lượng của nó phải phù hợp với quy trình công nghệ và loại hình khu vực làm việc. Nên mặc quần áo theo cách bảo vệ sản phẩm khỏi bị nhiễm bẩn.

Nên mặc quần áo đặc biệt ở các khu vực được sử dụng để xử lý các sản phẩm máu, dược phẩm phóng xạ và vi rút sống.

Dưới đây là mô tả về hàng may mặc được thiết kế cho các loại vùng khác nhau:

- Loại D: mũ đội đầu phải che được tóc, cánh tay, và khi thích hợp, râu và ria mép cũng phải được che phủ. Nên mặc một bộ quần áo bảo hộ chung, giày dép thích hợp hoặc bao ngoài. Cần có các biện pháp để ngăn chặn bất kỳ sự ô nhiễm nào xâm nhập vào khu vực sạch từ bên ngoài.

- Loại C: mũ đội đầu phải che được tóc, cánh tay và khi thích hợp, râu và ria mép cũng phải được che phủ. Nên mặc vest (một mảnh hoặc hai mảnh) vừa khít với cổ tay, có cổ đứng và đi giày hoặc bao ngoài thích hợp. Quần áo và giày dép không được giải phóng các sợi hoặc hạt.

- Loại A / B: Mũ đội đầu phải che hết tóc, râu, ria mép (nếu có); các cạnh của mũ đội đầu nên được giấu dưới cổ áo của bộ com-lê; nên đeo khẩu trang để ngăn chặn sự lây lan của các giọt. Nên mang găng tay cao su hoặc nhựa vô trùng, không có bột và bao bọc giày vô trùng (hoặc đã được khử trùng) thích hợp. Phần dưới của chân nên được nhét vào trong bọc giày, và tay áo của quần áo nên được nhét vào găng tay. Quần áo bảo hộ không được giải phóng các sợi hoặc hạt và phải chứa các hạt tách ra khỏi cơ thể.

  1. Không được mặc quần áo bên ngoài vào phòng thay đồ dẫn đến khu vực B và C. Mỗi công nhân ở khu vực A và B phải được cung cấp quần áo sạch vô trùng (tiệt trùng hoặc xử lý thích hợp) cho mỗi ca làm việc. Găng tay nên được khử trùng thường xuyên trong quá trình sử dụng. Khẩu trang và găng tay nên được thay ít nhất mỗi ca làm việc.

Yêu cầu đặc biệt đối với các hoạt động chuẩn bị vô trùng:

  1. Cần kiểm tra bằng mắt thường quần áo có còn tốt và các đường may không bị thấm hay không. Cần có dự phòng để kiểm tra định kỳ các hạt và ô nhiễm sinh học (các tấm tiếp xúc) (xem Phần 6). Cần lập thành văn bản giải thích về tần suất kiểm tra định kỳ như vậy.

Tần suất giặt quần áo phải phù hợp với thao tác đang được thực hiện và nên sử dụng phương pháp giặt diệt khuẩn hoặc chiếu tia gamma cho các khu vực Loại C và B.

Làm sạch

  1. Các khu vực sạch sẽ phải được làm sạch thường xuyên theo một quy trình đã được lập thành văn bản và đã được phê duyệt. Tất cả công nhân vệ sinh phải được đào tạo bằng văn bản, bao gồm các yếu tố liên quan của GMP, và kiến ​​thức của họ phải được đánh giá trước khi được phép tự làm việc.
  1. Để giảm thiểu ô nhiễm vi sinh vật, cần sử dụng và bảo quản các thiết bị đặc biệt. Đầu lau phải được bỏ đi hoặc tiệt trùng lại sau mỗi lần lau.
  2. Chất làm sạch và khử trùng phải không có vi sinh vật và những chất được sử dụng trong khu vực Loại A và B phải vô trùng và không có bào tử.
  3. Cần thường xuyên kiểm tra hiệu quả làm sạch bằng cách lấy mẫu vi sinh từ các bề mặt như tấm tiếp xúc hoặc miếng rửa.
  4. Nên cân nhắc việc sử dụng không liên tục các chất làm sạch bào tử để giảm sự nhiễm bẩn bởi các vi sinh vật hình thành bào tử.
  5. Nên sử dụng chất tẩy rửa diệt vi rút để loại bỏ ô nhiễm ở các khu vực xử lý các sản phẩm máu hoặc vi rút.
  6. Đối với bình xịt cồn vô trùng và các vật liệu khác được áp dụng cho các khu vực sạch sẽ, ngày hết hạn sử dụng phải được xác định.

PHẦN 3

Tài liệu

Các vấn đề chung

  1. Các quy tắc chung của GMP về tài liệu nên áp dụng cho tất cả các hệ thống đảm bảo chất lượng liên quan đến chế biến vô trùng.

Hướng dẫn công nghệ và giao thức

  1. Cần phải sử dụng và phê duyệt trước khi sử dụng các hướng dẫn công nghệ và giao thức riêng biệt từ định dạng cơ bản đã được phê duyệt phù hợp. Chúng phải đủ chi tiết để cung cấp khả năng xác định nguồn gốc các nguyên liệu ban đầu và các thành phần để thiết lập dấu vết đánh giá của sản phẩm.
  2. Các giao thức công nghệ đã hoàn thiện cần được lưu giữ trong một khoảng thời gian đủ phù hợp với các yêu cầu của luật pháp quốc gia. Trong mọi trường hợp, hồ sơ phải được lưu giữ ít nhất một năm kể từ ngày hết hạn của thành phẩm tương ứng. Quy trình bào chế và hướng dẫn cho các sản phẩm thuốc (bao gồm cả đơn thuốc) phải được lưu trữ ít nhất năm năm sau khi sử dụng.
  3. Các hướng dẫn và giao thức công nghệ khác nhau giữa các tổ chức và nên được thiết kế để tránh lỗi sao chép. Các hướng dẫn công nghệ và giao thức có thể được kết hợp thành một tài liệu (phiếu vận hành). Tài liệu công nghệ phải đáp ứng các yêu cầu nêu trong Phần 4.4 của phần chính của Sổ tay hướng dẫn này.

PHẦN 4

Chế biến vô trùng

  1. Tất cả các bước xử lý trong quy trình vô trùng phải được kiểm soát theo quy trình vận hành tiêu chuẩn toàn diện để đảm bảo rằng sản phẩm vô trùng được yêu cầu ra khỏi quy trình.
  1. Tất cả các quá trình tiệt trùng phải được xác nhận. Bất kỳ quy trình mới nào cũng phải được xác nhận. Kết quả xác nhận phải được xác nhận định kỳ dựa trên kinh nghiệm vận hành hoặc khi có bất kỳ thay đổi quan trọng nào đối với quy trình hoặc thiết bị.
  2. Cần chú ý đặc biệt nếu phương pháp khử trùng được sử dụng không được mô tả trong Dược điển Châu Âu hiện hành hoặc được sử dụng cho một sản phẩm không phải là dung dịch nước hoặc dầu đơn giản.
  3. Tránh nấu các sản phẩm khác nhau với các thành phần khác nhau tại cùng một trạm làm việc cùng một lúc. Trước khi tiếp tục thao tác tiếp theo, cần phải xóa dòng, tức là loại bỏ tất cả các vật liệu khỏi khu vực để tránh lây nhiễm chéo và vướng víu. Nếu một số sản phẩm tương tự được chuẩn bị cho một nhóm bệnh nhân trong một chu kỳ làm việc (ví dụ, các nồng độ khác nhau của một loại thuốc gây độc tế bào), thì phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa đặc biệt để tránh sai sót.
  4. Nếu có nhiều hơn một máy trạm trong một phòng, việc đánh giá rủi ro và hành động thích hợp phải được hoàn thành và lập thành văn bản trước khi xử lý các sản phẩm khác nhau cùng một lúc.

Chuẩn bị các chế phẩm phải khử trùng đầu cuối

  1. Ở tất cả các giai đoạn chuẩn bị, cần thực hiện các biện pháp để giảm thiểu sự nhiễm bẩn.
  2. Nên tối thiểu sự nhiễm vi sinh vật đối với nguyên liệu ban đầu.
  3. Việc sử dụng các vật liệu có khả năng sản xuất sợi trong các khu vực sạch sẽ cần được giữ ở mức tối thiểu.
  4. Khi thích hợp, cần thực hiện các biện pháp để giảm thiểu sự nhiễm bẩn của hạt vào thành phẩm.
  5. ​​Khi làm việc với các bộ phận, vật chứa và thiết bị khác nhau sau khi làm sạch và xử lý lần cuối, phải loại trừ khả năng tái nhiễm bẩn của chúng.

Khử trùng bằng nhiệt ướt

  1. Nên soạn thảo các quy trình cho mỗi chu kỳ tiệt trùng. Các giao thức này phải được phê duyệt và tạo thành một phần của quy trình xuất xưởng thành phẩm.
  2. Quá trình tiệt trùng phải đảm bảo rằng toàn bộ tải được tiệt trùng một cách hiệu quả. Việc xác nhận ban đầu phải được thực hiện, sau đó là xác nhận thường xuyên sau đó, theo rủi ro và bất cứ khi nào có những thay đổi đáng kể đối với thiết bị hoặc quy trình.
  3. Cần cài đặt các lược đồ tải đã được xác nhận. Chúng tôi khuyến nghị rằng các bức ảnh và bản vẽ chi tiết được sử dụng để đảm bảo việc đóng gói hàng hóa một cách nhất quán.
  4. Ở mỗi chu kỳ tiệt trùng, nhiệt độ và áp suất phải được ghi lại và kiểm tra định kỳ đối với các bàn hấp. Cần theo dõi các cảm biến nhiệt độ và áp suất độc lập trên nồi hấp, ghi lại số đọc của chúng vào nhật ký ở giữa chu kỳ và so sánh các giá trị với số đọc trên băng biểu đồ của máy ghi.
  1. Trong các chu kỳ chất tải xốp, các thử nghiệm chảy máu và rò rỉ không khí phải được thực hiện thường xuyên.
  2. Khi tiếp xúc với các bề mặt quan trọng, nên sử dụng hơi nước sạch. Các thử nghiệm chất lượng hơi phải được thực hiện định kỳ, bao gồm thử nghiệm quá nhiệt, xác định giá trị độ khô và thử nghiệm đối với khí không ngưng tụ.
  3. Nên sử dụng các chất chỉ thị nhiệt để xác định xem tải đã được tiệt trùng hay chưa (tránh nhầm lẫn với sản phẩm không tiệt trùng).

Xử lý vô trùng

  1. Quá trình vô trùng bao gồm các yếu tố cơ bản sau:
  2. a) Duy trì tính toàn vẹn của khu vực xử lý vô trùng và duy trì trạm làm việc và môi trường của nó.
  3. b) Xử lý và chuẩn bị nguyên liệu, đặc biệt là tất cả các quy trình khử trùng.
  4. c) Nhập nguyên liệu vào khu vực chế biến.
  5. d) Các kỹ thuật xử lý vô trùng tiêu chuẩn, bao gồm tránh tiếp xúc với các bề mặt quan trọng, định vị chính xác vật liệu trong luồng không khí một chiều, sử dụng các bộ phận nhất định của thiết bị và thường xuyên vệ sinh găng tay.
  6. e) Tách biệt và lưu chuyển nguyên liệu để ngăn ngừa tình trạng nhiễm chéo hoặc trộn lẫn các công thức hoặc sản phẩm.
  7. f) Loại bỏ sản phẩm và chất thải ra khỏi khu vực chế biến.
  8. g) Tất cả quá trình xử lý vô trùng phải được thực hiện bởi nhân viên có thẩm quyền đã được người có thẩm quyền cho phép thực hiện công việc của họ.
  9. h) Số lượng người trong phòng nên được giữ ở mức tối thiểu (tuy nhiên, trong quá trình làm đầy, số lượng người tối đa trong phòng phải có mặt để đáp ứng các điều kiện trường hợp xấu nhất).
  10. i) Chỉ cho phép các vật liệu vô trùng như đĩa lắng, nước rửa và vật liệu làm sạch trong khu vực Loại A hoặc B. Các dung dịch sản phẩm không vô trùng phải được lọc qua bộ lọc vô trùng có kích thước lỗ danh định là 0,22 μm (hoặc nhỏ hơn) trước khi đưa vào vùng Loại A hoặc B. Nếu không thể thực hiện được thì phải thực hiện các biện pháp nhiễm bẩn thích hợp.
  11. Việc xác nhận quy trình ban đầu nên được thực hiện bằng cách sử dụng nước dùng hoặc môi trường nuôi cấy tương tự để mô phỏng quy trình vô trùng (chất đầy môi trường), sau đó là xác nhận theo dõi thường xuyên, tùy theo rủi ro, và bất cứ khi nào thay đổi thiết bị hoặc quy trình quan trọng được thực hiện. Thử nghiệm mô phỏng phải phản ánh các quy trình vô trùng tiêu chuẩn (tức là các thao tác thường được thực hiện) càng chặt chẽ càng tốt và bao gồm tất cả các bước quan trọng trong quy trình. Khi chọn môi trường nuôi cấy, cần tính đến dạng bào chế của sản phẩm và độ chọn lọc, độ trong suốt, nồng độ và tính thích hợp của môi trường nuôi cấy này đối với việc khử trùng.
  1. Lọ làm môi trường chiết rót cần được ủ ở nhiệt độ thích hợp, đảo lọ định kỳ để đảm bảo tiếp xúc với mọi bề mặt. Các hướng dẫn khác được đưa ra trong PIC / S PI 007. Mỗi sự nhiễm bẩn phải được điều tra cẩn thận, ngay cả khi không có nghi ngờ rằng tính toàn vẹn của vật chứa đã bị xâm phạm.
  2. Mọi sự can thiệp vào quá trình nấu phải được ghi chú trên các tài liệu về lô. Cần có các nguyên tắc can thiệp xác định các can thiệp đã được phê duyệt được mô phỏng trong quá trình truyền với môi trường.
  3. Hạn sử dụng phải được chứng minh đối với bất kỳ dung dịch số lượng lớn nào được sử dụng như một thành phần (ví dụ: túi truyền đường tiêm hoặc lọ tác nhân gây độc tế bào). Không nên sử dụng bất kỳ vật chứa nào có thực phẩm không đóng hộp làm nguyên liệu ban đầu trong vòng 24 giờ sau lần mở đầu tiên. Chúng phải luôn được bảo vệ khỏi bị nhiễm bẩn hoặc hư hỏng.
  4. Không được sử dụng các vật tư tiêu hao vô trùng như bộ lọc, kim tiêm, ống, vv sau một chu kỳ làm việc; chúng nên được loại bỏ vào cuối mỗi ngày hoặc chu kỳ.
  5. Nếu nhiều thùng chứa được đổ đầy, cần phải thực hiện kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc trên từng mẻ và thực hiện các biện pháp để đảm bảo rằng khả năng lọc của bộ lọc không bị vượt quá bởi các sản phẩm có tải lượng sinh học cao hoặc do lọc với khối lượng quá lớn. . Bộ lọc phải tương thích với sản phẩm.
  6. Chuyển vật liệu đến một trạm làm việc Loại A thường được thực hiện bằng cách khử trùng thay vì khử trùng và do đó yêu cầu một quy trình vận hành tiêu chuẩn bằng văn bản đã được xác nhận. Phương pháp này cần được xác nhận thông qua các nghiên cứu thực tế chứng minh việc loại bỏ hiệu quả các vi sinh vật sống sót khỏi tất cả các bề mặt. Đối với khử trùng, phun và lau được coi là hiệu quả hơn phun.
  7. Thay vì phun nhiều thành phần riêng lẻ trong một khu vực Loại A (ví dụ như gói ống tiêm), bạn nên mua số lượng lớn các thành phần đã được chiếu xạ hoặc khử trùng bằng gamma ở dạng gói đôi / gói ba.
  8. Quy trình làm sạch cũng nên loại bỏ hiệu quả cặn sản phẩm khỏi bề mặt máy trạm.

PHẦN 5

Kiểm soát chất lượng

  1. Tất cả các nguyên liệu ban đầu, các thành phần và vật liệu đóng gói phải được kiểm tra bằng mắt thường trước khi sử dụng để đảm bảo chúng đáp ứng các yêu cầu kỹ thuật.
  2. Nếu bản thân nguyên liệu ban đầu là thuốc đã được cấp phép thì thường không cần thử nghiệm trước khi sử dụng, tuy nhiên, một số nguyên liệu có thể được yêu cầu thử nghiệm nhất định đối với một số nguyên liệu, chẳng hạn như dược phẩm phóng xạ.
  3. Khi một sản phẩm được chuẩn bị cho một bệnh nhân, giả định rằng không cần thử nghiệm sản phẩm cuối cùng, ngoại trừ dược phẩm phóng xạ, khi hoạt độ phóng xạ được đo trong mỗi liều.
  1. Mức độ mà thử nghiệm kiểm soát chất lượng vật lý, hóa học và vi sinh được thực hiện phải được xác định trên cơ sở đánh giá rủi ro (xem Phần 5.4 của cơ quan chính của Hướng dẫn này) và phải đáp ứng các yêu cầu nêu trong Phần 6 của nội dung chính của Hướng dẫn này.
  2. Có thể lấy mẫu để phân tích vật lý, hóa học và vi sinh từ:
  3. a) các sản phẩm chưa sử dụng;
  4. b) các mẫu bổ sung đã được chuẩn bị đặc biệt;
  5. c) một mẫu bán thành phẩm được lấy ở cuối quy trình xây dựng công thức, trước khi đóng gói cuối cùng và trước khi dỡ hàng khỏi vùng tới hạn.
  6. Không cần thực hiện phân tích vi sinh trên từng lô. Ngoài ra, có thể sử dụng chương trình phân tích vi sinh đối với các sản phẩm thu được trong một khoảng thời gian, hoặc chương trình chiết rót thông thường với môi trường (tức là quy trình xác nhận nước dùng).
  7. Bất kỳ sự xuất hiện nào của sự tăng sinh vi sinh vật cần được điều tra và ghi lại trong một quy trình sai lệch.
  8. Việc lấy mẫu bao bì chính cuối cùng sau khi hoàn thành việc chuẩn bị và trước khi xuất xưởng có thể đe dọa đến độ kín của sản phẩm và do đó không được khuyến khích. Tuy nhiên, bao bì chính được niêm phong bằng con dấu (ví dụ như ống thủy tinh hoặc ống nhựa) phải được kiểm tra rò rỉ 100%.
  9. Phòng thí nghiệm thực hiện các thử nghiệm phải nắm rõ các nguyên tắc cơ bản về kỹ thuật và các yêu cầu đối với việc chuẩn bị vô trùng và phải có các phương pháp phân tích sản phẩm và mẫu đã được kiểm chứng. Người chịu trách nhiệm phải đảm bảo rằng phòng thí nghiệm thực hiện các xét nghiệm có kiến ​​thức toàn diện về vi sinh vật học và hệ thống đảm bảo chất lượng được giám sát thường xuyên. Các cơ sở thử nghiệm bên ngoài phòng thí nghiệm cần được đánh giá thường xuyên.
  10. Các phương pháp phân tích cần được xác nhận một cách thích hợp để chỉ ra tính ổn định.

PHẦN 6

Giám sát

  1. Ngoài việc lập mô hình truyền phương tiện (xem Phần 4), việc giám sát được thực hiện để xác nhận rằng quá trình, người vận hành và thiết bị đang hoạt động một cách có kiểm soát. Giám sát bao gồm các biện pháp kiểm tra chất lượng (phân loại “ở trạng thái nghỉ”) và giám sát môi trường của thiết bị được sử dụng (giám sát môi trường “đang hoạt động”). Đối với các ứng dụng dược phẩm, tiêu chí cơ bản để đánh giá phòng sạch phải là nguy cơ nhiễm vi sinh vật đối với sản phẩm. Tuy nhiên, do sự không chính xác và sự thay đổi liên quan đến các phương pháp kiểm tra vi sinh, nên bổ sung quan trắc môi trường vi sinh với giám sát vật lý thực tế hơn.
  2. Mức độ giám sát được thực hiện phải được xác định và dựa trên đánh giá rủi ro (xem Phần 5.4 của phần chính của Hướng dẫn này). Phần này cung cấp các hướng dẫn về tần suất giám sát. Các thủ tục tại chỗ luôn cần phải được chứng minh và có thể khác với những khuyến nghị này.

Ngoài các yếu tố rủi ro được xác định trong Phần 5.4 của phần nội dung chính của Hướng dẫn này, các trường hợp sau có thể yêu cầu giám sát thường xuyên hơn (tức là thường xuyên hơn tần suất được khuyến nghị trong phần này):

  • các sai lệch được tìm thấy (ví dụ như kết quả giám sát ngoài thông số kỹ thuật);
  • thay đổi;
  • can thiệp vào môi trường (ví dụ như các công trình xây dựng);
  • khối lượng công việc tăng lên (có một số lượng lớn các hoạt động phải được giám sát).

Các trường hợp tiềm ẩn có thể biện minh cho việc giảm tần suất giám sát (tức là ít thường xuyên hơn so với khuyến nghị trong phần này) bao gồm:

  • sử dụng các hệ thống khép kín trong quá trình chuẩn bị;
  • sử dụng ngay thức ăn chế biến sẵn;
  • tiệt trùng cuối cùng của sản phẩm;
  • giảm khối lượng công việc (cần giám sát ít hoạt động hơn).
  1. Một báo cáo bằng văn bản phải được đệ trình cho tất cả những người có liên quan với dữ liệu thử nghiệm, chỉ ra tầm quan trọng của các kết quả và các hành động được khuyến nghị; dữ liệu hoàn chỉnh cần được giữ lại để xem xét trong tương lai.

Phân loại nghỉ ngơi

  1. Người chịu trách nhiệm cần đánh giá tất cả các khu vực liên quan đến quá trình chuẩn bị vô trùng cho loại phòng sạch thích hợp ở trạng thái không người lái:
  2. a) trong quá trình chạy thử;
  3. b) sau khi các quy trình sửa đổi hoặc bảo trì đã được thực hiện, nếu thích hợp;
  4. c) một cách có kế hoạch với tần suất đã thỏa thuận.
  5. Các bài kiểm tra phân loại

Tần suất khuyến nghị cho các bài kiểm tra phân loại (bảng 6.1)

Tủ luồng gió một chiều (LFC) / Tủ nguy hiểm sinh học (BSC): 
Số hạtMỗi năm một lần
Số lần thay đổi không khí trong phòng mỗi giờMỗi năm một lần
Tốc độ dòng khí tại các máy trạmMỗi năm một lần
Kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc HEPAMỗi năm một lần
Chất cách điện: 
Kiểm tra chức năng cảnh báo cách điệnMỗi năm một lần
Kiểm tra rò rỉ cách điệnMỗi năm một lần
Kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc HEPAMỗi năm một lần

Giám sát môi trường "đang hoạt động"

  1. Giám sát thường xuyên môi trường, quá trình và thành phẩm là một phần quan trọng của việc đảm bảo chất lượng cho tất cả các sản phẩm nấu chín vô trùng. Có các tiêu chuẩn và hướng dẫn về nhiều khía cạnh vật lý và vi sinh (xem hướng dẫn PIC / S và EU GMP cho sản xuất công nghiệp). Người chịu trách nhiệm và Nhân viên chủ chốt cần được hướng dẫn bởi các tài liệu này và hiểu các điều khoản trong đó, đặc biệt chú ý đến các phần liên quan đến chế biến vô trùng.
  1. Cần đặc biệt chú ý đến việc thu được các kết quả có ý nghĩa, theo dõi các xu hướng và thiết lập các tiêu chuẩn và giới hạn hành động “nội bộ”. Nó không chỉ cần thiết để viết ra thông tin, mà còn phải đánh giá một cách chủ động và có ý thức.
  2. Mỗi đơn vị phải có một chương trình kiểm tra định kỳ (ví dụ: một lần mỗi chu kỳ, mỗi ngày, mỗi tuần, mỗi tháng, mỗi quý, mỗi năm) với tất cả các kết quả được ghi lại và lưu giữ để kiểm tra. Để được hướng dẫn, Bảng 6.2 và 6.3 trình bày tần suất giám sát vật lý và vi sinh được khuyến nghị. Tần suất kiểm tra tối ưu phụ thuộc vào các bộ phận riêng lẻ và các hoạt động được thực hiện. Chương trình giám sát phải xác nhận rằng môi trường đáp ứng các yêu cầu của tiêu chuẩn liên quan. Chương trình này không thay thế sự cảnh giác của người vận hành để đảm bảo hoạt động chính xác của tất cả các thiết bị.
  3. Theo dõi thể chất

Tần suất giám sát vật lý được khuyến nghị (Bảng 6.2)

Tủ luồng gió một chiều (LFC) / Tủ nguy hiểm sinh học (BSC): 
Chênh lệch áp suất giữa các phòngTrước khi bắt đầu công việc, thường mỗi ngày một lần
Áp suất chênh lệch trên bộ lọc HEPA (máy trạm)Trước khi bắt đầu công việc, thường mỗi ngày một lần
Số hạtĐang hoạt động hàng quý

Chất cách điện;

 
Áp suất chênh lệch trên bộ lọc HEPATrước khi bắt đầu công việc, thường mỗi ngày một lần
Độ kín của găng tay cách điệnKiểm tra bằng mắt một lần mỗi chu kỳ
Thử nghiệm giữ áp suất cách điện (có gắn găng tay)Mỗi tuần một lần
  1. Kiểm soát vi sinh

Tần suất khuyến nghị của giám sát vi sinh (bảng 6.3)

 Môi trường làm việc ngay lập tức (loại khu A)Môi trường
Tấm lắngMột lần mỗi chu kỳ làm việcMỗi tuần một lần
Gạc ngón tay găng tayVào cuối mỗi chu kỳ làm việcVào cuối mỗi chu kỳ làm việc
Mẫu bề mặt (gạc hoặc tấm tiếp xúc)Mỗi tuần một lầnMỗi tháng một lần
Mẫu không khí hoạt độngMột lần một phần tưMột lần một phần tư

Cần nhớ rằng trong trường hợp không có thử nghiệm sản phẩm cuối cùng, việc giám sát vi sinh là cực kỳ quan trọng để xác nhận rằng sản phẩm không có khả năng nhiễm bẩn. Nhiều loại thực phẩm được sử dụng trước khi bất kỳ kết quả vi sinh nào liên quan đến việc chuẩn bị chúng được biết đến. Dấu hiệu đầu tiên của sự ô nhiễm tại trạm làm việc có thể là sự xuất hiện của một bệnh nhân bị tăng thân nhiệt hoặc nhiễm trùng huyết. Theo dõi thường xuyên và báo cáo kết quả ngay lập tức cho người có trách nhiệm sẽ giúp loại bỏ khả năng này.

Giới hạn thời gian giám sát

  1. Kết quả của các thử nghiệm vi sinh đòi hỏi phải phân tích rất cẩn thận để có thể tiết lộ tất cả các xu hướng cơ bản. Sự không chính xác tương đối của các phương pháp được sử dụng và mức độ nhiễm bẩn thấp gây khó khăn cho việc giải thích. Cần thiết lập các mức cảnh báo hoặc báo động; chúng nằm trong giới hạn khuyến nghị (bảng 6.4 và 6.5), dựa trên các yêu cầu nêu trong Phụ lục 1 của hướng dẫn PIC / S và EU GMP cho sản xuất công nghiệp và trong tiêu chuẩn EN / ISO14644. Nếu vượt quá giới hạn cảnh báo, trong một số trường hợp, không cần thực hiện bất kỳ hành động nào khác ngoài việc kiểm tra hệ thống kiểm soát. Tuy nhiên, tần suất vượt quá các giới hạn này cần được kiểm tra và tần suất này phải thấp. Trong trường hợp tần suất xảy ra cao hoặc có xu hướng tăng lên, cần thực hiện hành động để khắc phục sự cố.

  1. Theo dõi thể chất

Giới hạn giám sát vật lý các khu vực và thiết bị được kiểm soát (bảng 6.4)

Cấp sạchSố lượng hạt tối đa cho phép trong 1 m 3 không khí, với kích thước hạt bằng hoặc lớn hơnSố lần thay đổi không khí mỗi giờTốc độ dòng khí (m / s ± 20%)Áp suất chênh lệch so với phòng liền kề của hạng thấp hơn (Pa)
 trạng thái nghỉ ngơiđi vào hoạt động   
 0,5 μm5,0 μm0,5 μm5,0 μm   
A3520hai mươi3520hai mươiN / A0,45 HLF 0,30 VLFN / A LFC> 15 chất cách điện
B352029352.0002.900> 20N / A> 10
C352.0002.90035.200.00029.000> 20N / A> 10
D3.520.00029.000không xác địnhkhông xác định> 10N / A> 10

Ghi chú:

N / A = không áp dụng

LFC = Tủ luồng gió một chiều

HLF = luồng không khí một chiều ngang

VLF = luồng không khí một chiều thẳng đứng

Đối với mục đích phân loại trong các khu loại A, phải lấy một lượng mẫu tối thiểu là 1 m 3tại mỗi vị trí lấy mẫu. Điều này đảm bảo rằng quá trình phân loại sẽ không bị ảnh hưởng bất lợi bởi số lượng sai liên quan đến nhiễu điện tử, ánh sáng đi lạc và những thứ tương tự. Đối với loại A, phân loại hạt trong không khí là ISO 4.8 cho giới hạn kích thước hạt ≥ 5,0 μm. Đối với Loại B, phân loại hạt trong không khí là ISO 5 cho cả hai cỡ hạt được xem xét. Đối với Loại C, phân loại hạt trong không khí tương ứng là ISO 7 và ISO 8. Đối với Loại D, phân loại hạt trong không khí là ISO 8. Đối với mục đích phân loại, phương pháp luận EN / ISO 14644-1 xác định số lượng vị trí lấy mẫu và kích thước mẫu tối thiểu, dựa trên giới hạn kích thước đối với hạt lớn nhất cho loại đó và phương pháp. phân tích dữ liệu thu thập được.

Đối với mục đích phân loại, nên sử dụng máy đếm hạt ống ngắn di động vì hệ thống lấy mẫu từ xa với ống dài có tỷ lệ thất thoát hạt tương đối cao ≥ 5,0 μm. Đầu lấy mẫu đẳng động nên được sử dụng trong hệ thống dòng khí một chiều.

Giám sát tại chỗ có thể được thực hiện trong các hoạt động thường quy, hoạt động mô phỏng hoặc trong khi truyền dịch khi cần mô phỏng trường hợp xấu nhất. EN ISO 14644-2 cung cấp thông tin về việc thực hiện các thử nghiệm để chứng minh sự tuân thủ liên tục với phân loại độ sạch được chỉ định.

  1. Kiểm soát vi sinh

Các giới hạn khuyến nghị cho việc giám sát vi sinh đối với các khu vực sạch đang hoạt động

(Bảng 6.5)

 Giới hạn ô nhiễm vi sinh vật được khuyến nghị (a)
Cấp sạchMẫu không khí, CFU / m 3Tấm lắng, đường kính 90 mm (CFU / 4h) b)Tấm tiếp xúc, đường kính 90 mm (CFU / tấm)Hình in trên găng tay, 5 ngón tay (CFU / găng tay)
A<1<1<1<1
Bmười555
C1005025-
D20010050-

Ghi chú:

(a) Các giá trị trung bình được đưa ra.

(b) Cho phép tiếp xúc với các tấm lắng riêng lẻ trong thời gian ít hơn
4 giờ, trong trường hợp đó, các giá trị giới hạn phải được giảm tương ứng.

PHỤ LỤC 2

HƯỚNG DẪN CÁC TIÊU CHUẨN YÊU CẦU ĐỂ CHUẨN BỊ CHẤT LỎNG, KEM VÀ OIN OIL KHÔNG CHUẨN

Giới thiệu

  1. Phụ lục này là phần bổ sung cho phần chính của Sổ tay hướng dẫn này và xác định các quy tắc chung để chuẩn bị các chất lỏng, kem và thuốc mỡ không vô trùng. Nếu chỉ sản xuất bao bì sơ cấp để sử dụng ngay thì có thể giảm bớt một số yêu cầu dưới đây.

Nguyên tắc

  1. Chất lỏng, kem và thuốc mỡ có thể đặc biệt dễ bị nhiễm vi khuẩn và các loại ô nhiễm khác. Do đó, các biện pháp đặc biệt phải được thực hiện để ngăn chặn bất kỳ loại ô nhiễm nào.

Mặt bằng và thiết bị

  1. Nên sử dụng các hệ thống khép kín để bảo vệ chống nhiễm bẩn trong quá trình sản xuất và xử lý sản phẩm. Các khu vực sản xuất có chứa các sản phẩm hở hoặc bao bì sạch mở thường phải được trang bị hệ thống thông gió hiệu quả với các bộ lọc lọc không khí.
  2. Các khu vực sản xuất không được sử dụng cho các hoạt động khác.
  3. Cần thực hiện các biện pháp để giảm nguy cơ ô nhiễm; đây có thể là các biện pháp sau:
  4. a) sử dụng quần áo và mũ đặc biệt;
  5. b) nếu sử dụng các quy trình mở, thì nên sử dụng bộ lọc khí cục bộ và đeo găng tay;
  6. c) làm sạch nhanh chóng các thiết bị đã qua sử dụng;
  7. d) thiết bị xả tiếp xúc với sản phẩm bằng nước có độ tinh khiết thích hợp (bạn có thể sử dụng nước tinh khiết hoặc nước đóng chai để tiêm hoặc tưới chậm nhất là 24 giờ sau khi mở);
  8. e) đảm bảo rằng dư lượng của các chất làm sạch và khử trùng (ví dụ như chất khử clo) được loại bỏ;
  9. f) kiểm tra độ sạch và khô của thiết bị trước khi bảo quản;
  10. g) bảo quản gọn gàng các thiết bị đã được làm sạch;
  11. h) tất cả các nguyên liệu đưa vào khu vực sản xuất phải sạch;
  12. i) khử trùng bằng cồn đối với các bề mặt quan trọng trước khi sử dụng;
  13. j) kiểm tra các thùng chứa và nắp đậy về độ sạch và khô trước khi sử dụng;
  14. k) bao bì của sản phẩm cuối cùng không được sử dụng lại;
  15. l) giẻ lau và vải phải không có xơ, phải được vệ sinh hàng ngày nếu sử dụng lại, và không được dùng để lau các khu vực khác;
  16. m) trong trường hợp thực hiện đồng thời một số hoạt động trong khu vực sản xuất, phải đảm bảo sự phân tách thích hợp để tránh lây nhiễm chéo và vướng víu; cần phải thực hiện đánh giá rủi ro;
  17. n) Nên sử dụng thiết bị đặc biệt cho các chất mạnh, penicilin, cephalosporin, chất gây mẫn cảm, độc tố tế bào, chất diệt ký sinh trùng và các chất khác nguy hiểm hoặc khó làm sạch. Các tài liệu này cần được xác định và thực hiện đánh giá rủi ro.
  18. Thiết kế và vị trí của bể chứa, thùng chứa, đường ống dẫn và máy bơm phải đảm bảo dễ làm sạch và khử trùng nếu cần. Đặc biệt, thiết kế của thiết bị cần hạn chế tối đa sự hiện diện của các điểm chết và ngõ cụt, trong đó các chất cặn bã có thể tích tụ, gây ra sự sinh sôi của vi sinh vật.
  19. Bất cứ nơi nào có thể, thiết bị thủy tinh không được khuyến khích. Trong nhiều trường hợp, các bộ phận thiết bị tiếp xúc với sản phẩm phải được làm bằng thép không gỉ chất lượng cao. Nếu sử dụng thiết bị thủy tinh, cần kiểm tra hư hỏng trước và sau khi sử dụng.

Sản xuất

  1. Các yêu cầu về chất lượng hóa học và vi sinh của nước được sử dụng trong sản xuất phải được đặt ra và cần đảm bảo việc kiểm soát việc thực hiện các yêu cầu này.

Điều này phải được hướng dẫn bởi Lưu ý Hướng dẫn Chất lượng Nước của EMEA cho Sử dụng Dược phẩm và các yêu cầu dược lý.

Khi sử dụng nước đóng chai được chứng nhận phù hợp để pha tiêm hoặc tưới tiêu, thì không cần thử nghiệm vi sinh hoặc hóa học. Để giám sát thường xuyên nguồn cung cấp nước, cần phải ghi lại định kỳ (thường là hàng tuần) các kết quả kiểm tra chung như tải lượng sinh học (tổng số vi sinh vật sống được trong không khí), độ dẫn điện, tổng lượng cacbon hữu cơ, hoặc các thông số có thể so sánh được. Một số phân tích hóa học nhất định nên được thực hiện định kỳ (thường là 3 tháng một lần). Để tránh nguy cơ vi sinh vật phát triển, hệ thống xử lý nước cần được bảo trì đúng cách. Sau khi xử lý hệ thống xử lý nước bằng các tác nhân hóa học, chúng phải được súc rửa theo một quy trình đã được xác nhận,

  1. Trong các phòng có chứa các sản phẩm mở hoặc bao bì sạch, không được phép sử dụng các vật liệu góp phần giải phóng sợi và các chất ô nhiễm khác (ví dụ, từ bìa cứng hoặc gỗ mở chưa qua xử lý).
  2. Trong quá trình chiết rót, cần đảm bảo tính đồng nhất của hỗn hợp, huyền phù, v.v. Quá trình trộn và làm đầy có thể yêu cầu xác nhận và thời gian trộn cũng như tỷ lệ phải được ghi lại. Cần phải đặc biệt chú ý để đảm bảo rằng hỗn hợp đồng nhất khi bắt đầu, sau khi dừng và khi kết thúc quá trình chiết rót.
  1. Nếu thành phẩm không được đóng gói ngay sau khi kết thúc hoạt động sản xuất, thì cần phải đặt thời gian tối đa cho phép trước khi đóng gói và các điều kiện bảo quản tương ứng. Nên đóng gói sản phẩm càng sớm càng tốt (cùng ngày).
  2. Mức độ thực hiện các thử nghiệm kiểm soát chất lượng vật lý, hóa học và vi sinh cần được xác định và dựa trên đánh giá rủi ro (xem Phần 5.4 của cơ quan chính của Hướng dẫn này). Nếu có thể, các mẫu thành phẩm phải được kiểm tra bằng mắt thường trước khi xuất xưởng.
  3. Cần thiết lập và chứng minh ngày hết hạn (“sử dụng bởi…”) cho sản phẩm chưa mở. Sau khi mở bao bì chính, bạn có thể cần ghi rõ ngày hết hạn để sử dụng.

Những tài liệu tham khảo

(1) Hướng dẫn PIC / S PE 009: Hướng dẫn Thực hành Sản xuất Tốt các Sản phẩm Thuốc

http://www.picscheme.org

(2) Eudralex Tập 4 - Sản phẩm Thuốc dùng cho Người và Thú y: Hướng dẫn của EU về Thực hành Sản xuất Tốt

_

(3) Hướng dẫn ICH Q9: Quản lý rủi ro chất lượng, Hội nghị quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật đối với việc đăng ký dược phẩm dùng cho người (ICH), Geneva _ http://www.ich.org

(4) EN / ISO 14644: Phòng sạch và môi trường được kiểm soát liên quan, Ủy ban Tiêu chuẩn hóa Châu Âu (CEN), Brussels _ http://www.cen.eu

(5) Alison M. Beaney (Chủ biên): Đảm bảo Chất lượng Dịch vụ Chuẩn bị Vô trùng, Ấn bản lần thứ 4, Luân Đôn: Nhà xuất bản Dược phẩm, 2006 _ http://www.pharmpress.com

(6) Lưu ý hướng dẫn về chất lượng nước dùng cho dược phẩm, Cơ quan Đánh giá Dược phẩm Châu Âu (EMEA), Luân Đôn

http://www.emea.europa.eu

 

Xem bản tiếng Anh.
Mới hơn Cũ hơn

Nếu bài viết hay xin mời tác giả coffee