Thẩm định kiểm tra phòng sạch

Thẩm định kiểm tra phòng sạch kiểm soát môi trường

Bài viết hướng các bước cần thực hiện để tiến hành thẩm định kiểm tra chất lượng phòng sạch.

Thẩm định không khí phòng sạch

Mục đích của việc thẩm định phòng sạch

Giám sát được sử dụng để xem xét hiệu quả của các biện pháp vệ sinh nhà máy. Việc đánh giá liên tục tình trạng vệ sinh được sử dụng để xác minh việc phân loại cấp độ sạch. Điều này có thể dẫn đến việc tối ưu hóa các biện pháp làm sạch và khử trùng. Phân tích xu hướng tiết lộ các xu hướng và cho phép các thay đổi sớm đối với các quy trình. Ngoài việc điều tra vi sinh, khối lượng hạt được kiểm tra trong các khu vực vô trùng.

Trách nhiệm của việc thẩm định phòng sạch

Khuyến nghị có sự phối hợp của các biện pháp giám sát và đánh giá và phân tích xu hướng được thực hiện bởi đảm bảo chất lượng như một nhóm độc lập. Tùy thuộc vào kích thước của nhà máy, có thể nên chỉ định một nhân viên vệ sinh. Đánh giá được thực hiện với sự phối hợp của kiểm soát chất lượng và người đứng đầu sản xuất. Các biện pháp kết quả được xác định bởi người đứng đầu sản xuất.

Tiến hành thẩm định phòng sạch

Việc giám sát được thực hiện theo nhiều giai đoạn. Thủ tục dựa trên các hướng dẫn thủ tục thiết lập quá trình giám sát. Vì kế hoạch lấy mẫu thường có thể thay đổi, nên nó có thể được thiết kế trên thực tế dưới dạng phụ lục của các hướng dẫn thủ tục. 

Quá trình giám sát kiểm tra phòng sạch

  • Phân tích rủi ro với định nghĩa giới hạn
  • Kế hoạch lấy mẫu
  • Lấy mẫu
  • Sự đánh giá
  • Các sửa đổi

Kế hoạch lấy mẫu phòng sạch

Khi xác định các điểm lấy mẫu để giám sát thường xuyên, phải tính đến kinh nghiệm từ lần giám sát ban đầu và các tính năng của sản phẩm. Bạn nên cố gắng tìm những điểm mà số lượng vi sinh vật được ước tính là cao nhất (gần bồn rửa mặt, tay nắm cửa, v.v.) hoặc ngay bên cạnh sản phẩm. Trong các khu vực vô trùng, cái gọi là lập bản đồ cũng được thực hiện để biên soạn kế hoạch lấy mẫu. Điều này liên quan đến việc chia toàn bộ căn phòng thành các ô vuông, từ mỗi ô trong đó sẽ thực hiện một bài kiểm tra tiếp xúc trực tiếp. Các điểm có số lượng vi sinh vật cao nhất được đưa vào kế hoạch lấy mẫu.
Nội dung của kế hoạch lấy mẫu

Thẩm định vi sinh phòng sạch

Kế hoạch lấy mẫu

  • Điểm lấy mẫu (liên quan đến vị trí và chức năng)
  • Số lượng mẫu
  • Tần suất lấy mẫu
  • Phương pháp lấy mẫu (để xác định định lượng hoặc định tính)
  • Kích thước mẫu
  • Chất lỏng phụ trợ (dung dịch pha loãng, chất rửa, chất trung tính, v.v.)
  • Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả ấp trứng
  • Điều kiện hoạt động / khi nghỉ ngơi
Kế hoạch bao gồm các chi tiết khác nhau, được liệt kê trên. Nó phải tuân theo thủ tục phê duyệt tại nhà máy, tức là nó yêu cầu sự phê duyệt của những người có trách nhiệm (kiểm soát chất lượng, trưởng bộ phận sản xuất, đảm bảo chất lượng). Việc lấy mẫu được thực hiện theo kế hoạch đã được ủy quyền. Mỗi mẫu được khai báo là có thể nhận dạng rõ ràng. Việc lấy mẫu được thực hiện được ghi lại trong hồ sơ. Một cách dễ dàng để tạo bản ghi là chuyển hướng dẫn lấy mẫu thành bản ghi bằng cách ký tên vào chúng.

Thiết lập các giới hạn và tần số thực hiện thẩm định

Các giới hạn đối với phòng sạch có thể được lấy từ "Hướng dẫn bổ sung về sản xuất thuốc vô trùng" (Phụ lục 1 của Hướng dẫn GMP của EU, xem chương C.3). 

Ngoài các cấp độ sạch A-D được quy định bởi các phân loại, cũng nên xác định các cấp độ cho các khu vực giáp ranh cũng như cho các bước sản xuất không vô trùng. 

Các giới hạn cảnh báo và hành động phải được thiết lập cho tất cả các lớp. Các giá trị này được thiết lập theo kinh nghiệm với các cơ sở tương tự, cũng như các giá trị từ giai đoạn đánh giá chất lượng. 
Vượt quá giới hạn cảnh báo là một độ lệch rõ ràng so với giá trị cơ sở, tuy nhiên, điều này không dẫn đến hành động khắc phục. Số lượng mẫu và tần suất lấy mẫu thường được tăng lên trong quá trình quan sát thêm. 

Khi đạt đến giới hạn hành động, biện pháp khắc phục ngay lập tức được thực hiện, chẳng hạn như sửa đổi quy trình khử trùng. Điều này phải được thiết lập trước. 
 Đối với quy trình vô trùng, cần giám sát vi sinh trong quá trình sản xuất để kiểm tra không khí. Khi cấp độ sạch giảm, tần số lấy mẫu giảm. 

Các yêu cầu chính xác đối với sản xuất vô trùng được nêu trong Phụ lục 1 của Hướng dẫn GMP của EU. Tần suất lấy mẫu cũng phải được cố định đối với các khu vực sản xuất không vô trùng.

Các giới hạn của cấp độ sạch cho phòng sạch

G Định nghĩa riêng Tải trọng hạt nd nd nd nd Tải lượng vi sinh nd nd (300) nd nd = không xác định; CFU = đơn vị hình thành khuẩn lạc
F nd nd 3.500.000 20.000 500 200 150 nd
E nd nd 3.500.000 20.000 200 100 100 nd
D Phụ lục 1 Hướng dẫn GMP của EU 3.500.000 20.000 nd nd 200 100 50 nd
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 100 50 25 nd
B 3.500 0 350.000 2.000 10 5 5 5
A 3.500 0 3.500 0 <1 <1 <1 <1
Cấp sạch   0,5 mm 5 mm 0,5 mm 5 mm Không khí [CFU / m 3 ] Tấm lắng (90 mm) [CFU / 4 giờ] Tấm tiếp xúc (55 mm) [CFU / tấm] Găng tay (5 ngón)
(không hoạt động)   (đi vào hoạt động)   (đi vào hoạt động)      
 
Phân loại các cấp độ sạch
 

Chỉ định cấp độ sạch cho các khu vực sản xuất

A Chế phẩm vô trùng chế biến và chiết rót vô trùng
B Chế phẩm vô trùng khu vực xung quanh trong phòng vô trùng của A
C Các chế phẩm vô trùng được cân đối với các chế phẩm vô trùng, chuẩn bị dung dịch (lọc vô trùng tiếp theo)
D Các chế phẩm vô trùng chuẩn bị dung dịch (khử trùng tiếp theo) với các biện pháp bổ sung để giảm thiểu sự nhiễm bẩn, ví dụ như đồ chứa đóng kín Sản phẩm không vô trùng Các chế phẩm hít
E Khu vực sản xuất sản phẩm không tiệt trùng và đóng gói chính cho thuốc mỡ, chất lỏng
F Sản xuất sản phẩm không tiệt trùng và khu vực đóng gói chính cho các dạng bào chế dạng uống rắn
G Khu vực xung quanh của F
 
Các giá trị cảnh báo và hành động của phòng sạch

Giới hạn và hậu quả khi vượt quá

Mức cảnh báo: Sửa đổi kế hoạch lấy mẫu
Mức độ hành động: Hành động ngay lập tức
 
G Định nghĩa riêng hàng năm hàng năm Nhân viên - - -
F nửa năm đến hàng năm (tùy thuộc vào rủi ro đối với sản phẩm) hàng quý đến hàng năm hàng năm - -
E hàng quý đến nửa năm (tùy thuộc vào rủi ro đối với sản phẩm) hàng quý đến hàng năm hàng năm - -
D Phụ lục 1 Hướng dẫn GMP của EU Phòng "đang hoạt động": hàng tháng hàng tháng không xác định không xác định không xác định
C Phòng "đang hoạt động": hàng ngày đến hai tuần một lần (tùy thuộc vào sự xuất hiện của sản phẩm) Phòng "nghỉ ngơi": hàng tuần, nếu không thể thực hiện phép đo trong phòng được vận hành trong vòng một tuần (không sử dụng) Bàn, tường, sàn: hàng tuần đến hàng tháng (tùy theo nhu cầu sử dụng) không xác định không xác định không xác định
A, B Dựa trên lô khi kết thúc sản xuất hoặc trong quá trình sử dụng, nếu điều này không dẫn đến tăng rủi ro khi đo lường Bảng, tường: dựa trên lô khi kết thúc sản xuất hoặc trong quá trình sử dụng, nếu điều này không dẫn đến tăng rủi ro khi đo lường. Tầng: hàng tuần đến hàng tháng (tùy thuộc vào sử dụng phòng) Dựa trên lô khi kết thúc sản xuất hàng tháng hàng tháng
    Vi khuẩn không khí Bề mặt Tay Cánh tay Mũ trùm đầu / mặt nạ

Phương pháp thẩm định phòng sạch

Kiểm tra liên hệ trực tiếp

Thử nghiệm tiếp xúc trực tiếp thường được sử dụng cho các bề mặt, với sự trợ giúp của các tấm RODAC (tương ứng với diện tích 25 cm2). 
Chúng bao gồm một môi trường nuôi cấy thạch lồi. Tấm được ép vào khu vực cần lấy mẫu trong khoảng 5 giây với áp suất trung bình (không lật!) Và ngay lập tức được niêm phong và dán nhãn. 
Vì màng của môi trường nuôi cấy luôn còn trên bề mặt, nên sau đó phải làm sạch nó bằng 70% isopropanol. 
Các bề mặt cong có thể được lấy mẫu bằng các lá thạch dẻo. Môi trường nuôi cấy thường đã chứa các chất để khử hoạt tính chất khử trùng, do đó số lượng vi sinh vật không bị ảnh hưởng tiêu cực bởi dư lượng chất khử trùng.

Thẩm định vi sinh phòng sạch

 Đo vi khuẩn trong không khí

Việc đo vi khuẩn trong không khí có thể được chia thành các quy trình thụ động và chủ động. Việc thu thập thụ động các vi sinh vật trong không khí được thực hiện thông qua các đĩa lắng (với đĩa Petri chứa đầy môi trường nuôi cấy). 
Mức độ thích hợp của việc xác định như vậy là rất hạn chế, vì nó chỉ phản ánh một phần nhỏ của tải trọng hạt vi sinh vật có thể có trong không khí (phụ thuộc vào tốc độ dòng chảy, kích thước hạt, các mối quan hệ). 
Tuy nhiên, nó được triển khai theo Hướng dẫn GMP của EU. Bộ thu vi khuẩn tích cực được sử dụng với các quy trình khác nhau, ví dụ bộ thu RCS. 
Các thiết bị dùng để lấy mẫu phải được hiệu chuẩn. Các thông số của thiết bị, chẳng hạn như tốc độ và thời gian hút, phải được tuân thủ chính xác để đạt được kết quả tái lập. Tùy thuộc vào yêu cầu, các phép đo được thực hiện khi nghỉ ngơi hoặc hoạt động. 
Yêu cầu cơ bản đối với tất cả các quy trình lấy mẫu là chúng ảnh hưởng đến môi trường càng ít càng tốt. 
Thẩm định số lần trao dổi khí phòng sạch
Không cần phải nói rằng các dụng cụ đo lường và người thu thập mẫu phải được thực hiện các biện pháp vệ sinh tương tự như các thiết bị hoặc dụng cụ được sử dụng để sản xuất. Các phương pháp xác định được sử dụng để giám sát, giống như các phương pháp khác trong kiểm tra chất lượng vi sinh, phải được xác nhận hoặc các dụng cụ đo (máy đếm vi khuẩn trong không khí, máy đếm hạt) phải được hiệu chuẩn. Tuyên bố về phương pháp được sử dụng rất quan trọng đối với việc đánh giá kết quả, vì kết quả trong khu vực vi sinh cho thấy sự khác biệt mạnh mẽ giữa các phương pháp riêng lẻ.

Khu vực điều tra khi thẩm định phòng sạch

Các yếu tố ảnh hưởng có thể có liên quan đến sự ô nhiễm được điều tra. Các khu vực điều tra

Bề mặt

Điều này bao gồm các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm và các phòng và cơ sở vật chất theo nghĩa rộng hơn. Bạn cũng nên xem xét các khu vực giáp ranh, ngoài các phòng sản xuất thực tế. Bằng cách này, có thể xác định trước sự suy thoái với các tác động có thể xảy ra đối với các khu vực quan trọng.

Không khí

Thẩm định kiểm tra phòng sạch
Tạp chất sinh học và số lượng hạt của không khí được kiểm tra theo tiêu chuẩn. Tốc độ dòng chảy, hướng dòng chảy và chênh lệch áp suất cũng được quan tâm đối với sản xuất vô trùng. (Xem Điều hòa thông gió (HVAC).)

Chất tẩy rửa và chất khử trùng

Chúng phải được kiểm tra thường xuyên xem có bị nhiễm vi sinh vật hay không để phát hiện ra sự phát triển của các chủng kháng thuốc. Theo Phụ lục 1 của Hướng dẫn GMP EU, chất khử trùng được sử dụng trong sản xuất thuốc vô trùng phải được vô trùng tại thời điểm áp dụng. Nên điều tra các mẫu được lấy trực tiếp tại điểm ứng dụng, ví dụ như từ hệ thống phân phối. Đối với các sản phẩm vô trùng, các dung dịch pha loãng để sử dụng phải được kiểm tra vi sinh mỗi tháng một lần và cũng theo tần suất thay đổi chất khử trùng. Cần chú ý đến thời gian ủ kéo dài, vì có thể có các sinh vật gây hại.

Nhân viên

Để sản xuất thuốc vô trùng, các thông số kỹ thuật chính xác được thực hiện liên quan đến việc kiểm tra nhân sự (tùy thuộc vào cấp độ sạch). Quần áo phòng sạch nên được thay sau khi lấy mẫu, vì cặn thạch từ các đĩa tiếp xúc luôn dính vào vải và không thể loại bỏ một cách chắc chắn bằng chất khử trùng. Kiểm tra số lượng vi sinh vật trên tay cho phép rút ra kết luận về việc tuân thủ các quy định vệ sinh tay.
Thẩm định hàm lượng bụi phòng sạch
 

Tiện ích

Các tiện ích như nước và khí xử lý (ví dụ: nitơ, khí nén tiếp xúc với sản phẩm). Những điều này phải được xem xét thường xuyên.

Đánh giá Báo cáo

Đánh giá được tổng hợp sau khi nhận được tất cả các giá trị đo lường riêng lẻ. Nó được tóm tắt trong một báo cáo. Báo cáo này phải chứa các thông tin sau (xem hình 11.E-8).
Báo cáo
Nội dung của báo cáo lấy mẫu
  • Loại mẫu
  • Phương pháp kiểm tra
  • Phương pháp lấy mẫu, dụng cụ hỗ trợ lấy mẫu
  • Điểm lấy mẫu
  • Trạng thái (đang hoạt động / ở trạng thái nghỉ)
  • Số người trong phòng tại thời điểm lấy mẫu (trong phòng sạch)
  • Thời gian lấy mẫu
  • Thời gian lấy mẫu
  • Ngày kiểm tra
  • Điều kiện ủ bệnh
  • Sai lệch, tính năng đặc biệt
  • Kết quả
  • Người biên dịch báo cáo

Phân tích xu hướng

Các phân tích xu hướng cũng nên được thực hiện như một phần của quá trình giám sát (Hướng dẫn GMP của EU). Những điều này giúp bạn có thể xác định các sai lệch so với trạng thái và xu hướng thông thường ngay cả trước khi vượt quá giới hạn cảnh báo và hành động. 

Dữ liệu số về sự nhiễm bẩn vi sinh nên được coi là không chắc chắn do sự trải rộng của các giá trị đo và độ tái lập vừa phải về mặt định lượng. Do đó, xu hướng cung cấp một mức độ chắc chắn bổ sung trong các khu vực quan trọng. Thực hiện đồ họa là một cách dễ dàng để hình dung các vấn đề đáng chú ý.

Các biện pháp khi vượt quá giới hạn

Nếu vượt quá một giới hạn, cần tiến hành xác định vi sinh vật. Loại sinh vật có thể giúp bạn đưa ra kết luận về nguồn gốc của sự ô nhiễm, vì có một hệ vi sinh vật điển hình cho nước, không khí và con người. 
Thẩm định hướng duy chuyển không khí phòng sạch

Chất tẩy rửa và chất khử trùng (dung dịch pha loãng và đậm đặc) cũng phải luôn được kiểm tra xem có thể bị nhiễm bẩn hay không. Trong các khu vực vô trùng, dữ liệu giám sát hàng ngày được tính đến tại thời điểm xuất xưởng lô. 

Có nghĩa là, nếu các giới hạn đã bị vượt quá, trước tiên lô phải bị loại bỏ và các cuộc điều tra thêm phải được thiết lập cho đến khi có thể đánh giá tình hình an toàn. Kết quả giám sát cũng có thể dẫn đến những thay đổi trong quá trình làm sạch hoặc khử trùng. 

Kết quả của những thay đổi trong các lĩnh vực khác (ví dụ như các biện pháp tái cơ cấu, thiết bị vận chuyển bị lỗi, v.v.) chỉ trở nên rõ ràng thông qua giám sát, đặc biệt là trong lĩnh vực môi trường ngay xung quanh các khu vực sản xuất thực tế. 
Thẩm định vận hành passbox phòng sạch
Điều này có nghĩa là số lượng hoặc tần suất các mẫu được thực hiện trong tương lai sẽ tăng lên. Nếu vượt quá tải trọng hạt, có thể cần thay đổi cơ sở vật chất, mô hình dòng khí và chuẩn bị không khí. (Xem Nguyên tắc thiết kế và lập kế hoạch hệ thống thông gió điều hòa không khí.)
Bản tóm tắt Giám sát cung cấp thông tin về tình trạng vệ sinh thực tế và do đó về sự thành công của các biện pháp làm sạch và khử trùng. Bề mặt, con người, không khí, tiện ích và chất tẩy rửa và chất khử trùng đều được kiểm tra. Các giới hạn cảnh báo và hành động được thiết lập, cũng như các biện pháp được thực hiện nếu chúng bị vượt quá. Các phương pháp giám sát phải được mô tả chính xác.

Xem thêm: Thẩm định hệ thống HVAC nhà máy thuốc tiêm vô trùng
 

Đăng nhận xét

Mới hơn Cũ hơn

POST ADS1

POST ADS 2