Đông khô trong sản xuất thuốc vô trùng

Ở đây bạn sẽ tìm thấy câu trả lời cho những câu hỏi sau: Làm thế nào là làm khô đông lạnh được thực hiện? Các thông số quy trình đi kèm nào phải được đo lường? Các nguyên tắc / quy trình vật lý xác định chất lượng là gì? Các yêu cầu kỹ thuật của hệ thống đông khô phải được mô tả ở đâu?

Nhiều dược chất bị phân hủy trong nước theo thời gian. Để giữ cho chúng vô trùng và không có các hạt, chúng được hòa tan và lọc vô trùng. Các vật chứa đầy trong điều kiện vô trùng phải trải qua quy trình làm khô đông lạnh, nhờ đó nước được chiết xuất (làm khô) từ dung dịch đông lạnh. 

Điều này dẫn đến một loại bột hoặc "bánh" rắn vô trùng, ổn định. Sau đó, các vật chứa được niêm phong vô trùng, ví dụ như ống thuốc được niêm phong đầu mút tại trạm niêm phong của máy chiết rót ống thuốc, hoặc các lọ tiêm được đậy kín bằng nút đông khô trong máy sấy đông lạnh. 

Dạng bột dễ hòa tan thu được (đông khô) không được hòa tan trong nước tiệt trùng để tiêm cho đến ngay trước khi sản phẩm thuốc được sử dụng. Sau đó có thể tiêm dung dịch được tạo thành.

Mô tả quy trình

Tính năng đặc trưng của đông khô là nước được lấy ra khỏi sản phẩm thuốc đông lạnh mà không cần rã đông, tức là qua quá trình thăng hoa. 

Quá trình chuyển pha lỏng / khí thông thường diễn ra trong quy trình làm khô thông thường được thay thế bằng quá trình chuyển pha lỏng / rắn (đóng băng) và rắn / khí (còn được gọi là sấy thăng hoa hoặc đông lạnh). 

Sau khi đông khô, các đặc tính ban đầu của sản phẩm thuốc được giữ lại một cách tối ưu. Làm khô đông lạnh là phương pháp được lựa chọn để bảo quản các chất nhạy cảm, đặc biệt nếu chúng có nguồn gốc sinh học.

Chấp hành

Đầu tiên, dung dịch được đông lạnh trong vật chứa (ống, chai) và sau đó được đưa vào chân không, cẩn thận để đảm bảo rằng không xảy ra hiện tượng rã đông. Trong chân không, các phân tử hơi nước thoát ra khỏi chất đông lạnh, nước cho đến khi áp suất riêng phần của hơi nước tương ứng với nhiệt độ của nó ( áp suất bão hòa hơi nước ) tăng lên trên chất đông lạnh (xem hình).

Để làm khô, các máy bơm thích hợp (máy bơm chân không) được sử dụng để liên tục chiết xuất khí ngưng tụ và hơi nước bằng cách sử dụng "máy bơm hơi" (bình ngưng). 

Các phân tử hơi nước thoát ra khỏi sự thăng hoa của sản phẩm đông lạnh cho đến khi sản phẩm khô (lượng nước dư tối thiểu). Sau khi làm khô đông lạnh, các ống phải được niêm phong trong phòng trong điều kiện khô đã điều chỉnh (độ ẩm tương ứng <20%). 

Các chai vào máy sấy đông lạnh với một nút đông khô đặc biệt đã được đặt sẵn, và sau khi sấy khô, được niêm phong trong cơ sở bằng cách ấn vào nút. Phương pháp cấp đông và nhiệt độ làm lạnh được xác định bởi các đặc tính của sản phẩm, kích thước và hình dạng của vật chứa, và yếu tố quan trọng nhất là nhiệt độ eutectic (nhiệt độ đông đặc của dung dịch). 

Nhiệt độ này cũng ảnh hưởng đến sự xuất hiện sau này của “bánh”. Nhiệt độ cấp đông phải được điều chỉnh cho phù hợp với sản phẩm - ví dụ, nó có thể là -15 ° C cho một sản phẩm hoặc -50 ° C cho một sản phẩm khác. 

Các hệ thống nên được lựa chọn cụ thể vì lý do này, hoặc quá trình cấp đông phải được thực hiện bên ngoài hệ thống làm khô đông lạnh trong các cơ sở cấp đông đặc biệt (chẳng hạn như phương pháp quay vòng). Các phương pháp làm đông lạnh khác nhau được thể hiện trên hình

Các lớp của sản phẩm thuốc không được cao hơn 2 cm, để không cản trở sự vận chuyển hơi nước qua sản phẩm. Phạm vi nhiệt độ lý tưởng cho sấy đông lạnh là -20 ° C đến -40 ° C, vì các tinh thể đá nhỏ được hình thành trong khoảng này, và do đó hơi nước nhanh chóng được vận chuyển qua sản phẩm sấy trong quá trình sấy. Cần lưu ý rằng ở nồng độ chất thấp không thể tạo thành "bánh" có dạng đồng nhất trong dung dịch được làm khô. 

Để đạt được đóng băng , có thể thực hiện các biện pháp sau:

• Thêm "phụ gia" như dextrin để tạo thành một chất nền mà dược chất có thể được phân phối đồng đều. Điểm này phải được xem xét ở giai đoạn phát triển của sản phẩm thuốc.
• Tăng nồng độ chất rắn để “bánh” không bị biến dạng quá nặng khi sấy (vỡ, vón cục) và đảm bảo sau khi sấy có hình dạng đồng nhất.
• Chọn vật chứa theo tỷ lệ bề mặt ướt / thể tích dung dịch / hàm lượng chất rắn. Đây cũng là một nhiệm vụ cho giai đoạn phát triển của sản phẩm thuốc (hình dưới).

Thời gian đông khô phụ thuộc vào nhiệt độ trong phần chứa đá của sản phẩm thuốc - nhiệt độ này càng cao thì quá trình này càng nhanh. 

Do đó, điều quan trọng nhất là kiểm soát nhiệt độ trong phần chứa đá của sản phẩm thuốc được làm khô. Nhân băng của sản phẩm thuốc phải được ngăn chặn khỏi sự tan băng trong quá trình đun nóng bằng mọi giá. 

Giám sát độ dẫn điện trong sản phẩm đông lạnh được sử dụng để giúp điều chỉnh hệ thống. Khi dung dịch đông lạnh được hâm nóng, điện trở giảm mạnh khi đạt đến nhiệt độ eutectic, được hiểu là dấu hiệu cho thấy đá trong sản phẩm bắt đầu tan chảy. 

Do đó, phép đo điện trở có thể cung cấp thông tin về hoạt động của sản phẩm thuốc trong quá trình đông lạnh và sấy khô.  

Thành phần hệ thống

Buồng đông khô

Buồng đông khô là nơi đặt sản phẩm thuốc và bao gồm các khay có thể được làm lạnh hoặc làm nóng. Ví dụ, nhiều khay có thể được căn chỉnh, đè lên nhau và có thể được di chuyển cùng nhau bằng cách sử dụng cơ chế thủy lực để đóng chai bằng nút đông khô. Máy sấy lạnh được nhiều nhà sản xuất cung cấp với nhiều kiểu dáng đa dạng để đáp ứng sự đa dạng của sản phẩm và thùng chứa được sử dụng Hình). Hệ thống làm mát và sưởi ấm, sử dụng dầu silicon làm phương tiện truyền nhiệt, phải cho phép thay đổi nhiệt độ đồng đều trên các khay và điều chỉnh nhiệt độ liên tục. 

Mức nhiệt độ thấp của các khay trong quá trình cấp đông được xác định bởi các yêu cầu của sản phẩm thuốc. 

Khoảng cách giữa các khay phụ thuộc vào kích thước của hộp đựng sản phẩm thuốc. Tổng diện tích bề mặt khay, tải trọng tối đa với vật chứa và độ dày tối đa của lớp dung dịch được làm khô dẫn đến dung tích cơ bản cho lượng đá thu được trong bơm hơi (bình ngưng).

Máy bơm hơi (bình ngưng, máy lạnh)

Hoạt động của máy bơm hơi dựa trên diện tích bề mặt có nhiệt độ rất thấp (thấp hơn nhiệt độ trong sản phẩm thuốc) mà hơi nước ngưng tụ và trở thành đá, do đó chiếm một không gian rất nhỏ so với thể tích khí của nó. 

Hơi nước, theo quy luật khí, sẽ lan tỏa để chiếm toàn bộ không gian còn lại (buồng và bình ngưng), sau đó được tách ra khỏi không gian buồng. Điều này có nghĩa là khi ngưng tụ, tỷ lệ khí sẽ giảm và khí được vận chuyển từ buồng đến bình ngưng. 

Tuy nhiên, điều này chỉ có thể thực hiện được nếu ngăn chặn được các chướng ngại do va chạm giữa các phân tử với các phân tử nước bằng cách hút các khí không ngưng tụ bằng bơm chân không trong giai đoạn đầu. 

Cấu tạo của bình ngưng là một yếu tố rất quan trọng đối với hiệu quả của nó. Nhiệt độ cuối thấp nhất có thể của nó xác định áp suất riêng phần của hơi nước mà "máy bơm hơi" có thể đạt được. Van trung gian của quá trình chuyển tiếp buồng / bình ngưng phải có đường kính chuyển tiếp lớn và phải được thiết kế để xử lý lượng khí lớn. Ở âm 40 ° C, mười kg nước đá thể hiện một lượng khí khoảng. 100.000 m ³ , phải đi qua phần chuyển tiếp hẹp đến bình ngưng trong vòng vài giờ. 

Nhiệt ngưng tụ sinh ra trong quá trình ngưng tụ tương đương với nhiệt lượng truyền cho sản phẩm thuốc đông lạnh trong quá trình đông khô nhờ sự gia nhiệt của các khay để bù cho độ lạnh thăng hoa. Vì hầu hết các sản phẩm thuốc có độ ẩm dư rất thấp, do đó nhiệt độ cuối của bình ngưng đá phải đặc biệt thấp (xem hình 12.J-1). Để bơm hơi cuối cùng còn lại (thường là một lượng rất nhỏ) từ sản phẩm thuốc, máy bơm chân không được sử dụng có chân không cuối lên đến khoảng. 10 ^-5 mbar. 

Sự tương tác giữa bơm hơi và bơm chân không để điều chỉnh áp suất được điều khiển bằng các chương trình tự động có thể lập trình được. Cũng phải có khả năng điều khiển máy sấy đông lạnh bằng tay, mặc dù điều này không lý tưởng vì nó tiêu tốn năng lượng và thời gian và đòi hỏi nhiều nhân lực, vì các điểm kiểm soát phải được theo dõi hai giờ một lần. 

Tốt nhất, áp suất trong buồng sấy nên được đặt ở mức sao cho sự truyền nhiệt từ đối lưu gây ra bởi các phân tử trong buồng sấy góp phần đáng kể vào quá trình vận chuyển nhiệt. Khi lựa chọn hệ thống, cũng cần xem xét công suất bình ngưng tối đa (công suất bình ngưng trên 24 h, hoặc tổng công suất đá trước khi rã đông).

Đo

Để có quy trình làm khô đông lạnh tối ưu cho một sản phẩm thuốc cụ thể, bạn cần thông tin sau:

• Nhiệt độ cần thiết trong nhân đá của sản phẩm thuốc
• Nhiệt độ tối đa trong lớp đã khô
• Độ ẩm còn lại gần đúng mà tại đó quá trình làm khô được coi là hoàn thành (có tính đến đường đẳng nhiệt giải hấp của sản phẩm thuốc)
• Đo áp suất (buồng / bình ngưng).

Điều này dẫn đến các yếu tố đo lường sau:

• Cảm biến nhiệt
• Ít nhất hai cảm biến sản phẩm (cặp nhiệt điện)
• Cảm biến nhiệt độ bình ngưng (Pt 100)
• Cảm biến nhiệt độ khử trùng (Pt 100)
• Cảm biến nhiệt độ khay (Pt 100)
• Điểm đo độ dẫn điện
• Thiết bị đo áp suất
• Ống đo chân không (nguyên lý truyền nhiệt, có sẵn từ một số nhà sản xuất)

Chất lượng của máy sấy đông lạnh

Việc sử dụng máy sấy đông lạnh phải đảm bảo rằng mọi vật thể chứa đầy vô trùng được xử lý trong hệ thống đều đạt được kết quả yêu cầu - cụ thể là loại bỏ hàm lượng nước một cách nhẹ nhàng (ngoại trừ độ ẩm dư cho phép đã xác định) - không bị nhiễm vi sinh. Yêu cầu này được đảm bảo thông qua thiết kế kỹ thuật và trình độ chuyên môn. Các điểm sau đây cần được xem xét trong tiêu chuẩn của máy sấy đông lạnh:

• Vật liệu
• Kết nối đường ống
• Thành phần điện tử
• Thành phần MSR
• Hàm số
• Giám sát
• Tài liệu
• Trình tự kỹ thuật xếp dỡ
• Vận chuyển từ máy chiết rót đến máy sấy đông lạnh theo cấp độ sạch
• Truyền nhiệt độ đồng đều và do đó điều kiện làm khô đông đặc trên khắp các khu vực tiếp xúc của thùng chứa / tàu vận chuyển / khay.

Thẩm định lắp đặt (IQ)

Việc thực hiện các bài kiểm tra được mô tả chi tiết để đảm bảo rằng các bài kiểm tra tương tự có thể được nhân rộng chính xác trong tương lai. Các giá trị đo được phải được ghi vào hồ sơ thử nghiệm và các tài liệu (bản in, sơ đồ, v.v.) phải được gửi kèm dưới dạng tài liệu đính kèm. Dưới cho thấy một ví dụ về một số điểm kiểm tra.  

Hiệu chuẩn các điểm đo

Phạm vi của chỉ số IQ bao gồm xác định điểm đo, loại phép đo, phạm vi hoạt động, điểm điều chỉnh, khoảng hiệu chuẩn và mức độ chính xác. Các điểm đo liên quan đến chất lượng của máy sấy đông lạnh như sau:

• Nhiệt độ (bình ngưng, khay, sản phẩm)
• Độ dẫn nhiệt
• Thời gian
• Áp suất (chân không, áp suất khí quyển dư thừa)

Các giá trị hiệu chuẩn đo được phải được so sánh với hệ quy chiếu từ loại cao hơn. Nếu các giá trị đo được nằm ngoài dung sai giá trị đo được chấp nhận, chuỗi đo phải được điều chỉnh và hiệu chuẩn lại (xem chương 4.G Hiệu chuẩn). Việc đánh giá hoạt động không thể diễn ra cho đến khi thực hiện hiệu chuẩn ban đầu thành công.

Cảm biến nhiệt

Cảm biến nhiệt điều khiển chịu áp suất và chân không được sử dụng, phải phù hợp để sử dụng trong giai đoạn chân không tốt và chịu được áp suất khử trùng bằng hơi nước. Các nguồn cấp dữ liệu được kết nối với một máy ghi điểm đo có cấp chất lượng thích hợp. Các cặp nhiệt điện phải được hiệu chuẩn ở 0 ° C.

Đo / áp suất chân không

Các ống đo để đo chân không tốt trong phạm vi 10 ^-3 mbar (hPa) theo nguyên lý truyền nhiệt được các nhà sản xuất khuyên dùng để điều chỉnh áp suất trong các biến thể và dải đo khác nhau. Chúng có thể được sử dụng để xác định gián tiếp nhiệt độ sản phẩm theo đường cong áp suất hơi trên nước đá. Việc hiệu chuẩn phải được thực hiện theo một số bước từ <10 ^-4mbar đến 1000 mbar. Áp suất dư trong giai đoạn khử trùng (cũng nên được coi là bước làm sạch) bằng hơi nước bão hòa siêu gia nhiệt được đo bằng bộ truyền áp suất, được thử nghiệm trên thiết bị điều khiển ở áp suất 1,1 và 2,1 bar (abs). Vì đây là quy trình khử trùng các bề mặt không tiếp xúc với sản phẩm nên nhiệt độ chỉ nên đo ở một vài điểm (điểm lạnh nhất - thoát nước ngưng tụ, buồng ngưng tụ).

Thẩm định vận hành (OQ)

Trong điều kiện hoạt động, tất cả các trạng thái hoạt động của máy sấy đông lạnh đều được mô phỏng theo giới hạn của chúng (trường hợp xấu nhất) và kết quả được ghi lại. Các điểm kiểm tra quan trọng được liệt kê dưới.

Thử nghiệm để kiểm tra sự phân bố nhiệt đồng đều trên các tấm và sự truyền nhiệt đến các vật thể là đặc biệt quan trọng đối với sự hình thành và đồng đều của các "bánh" trong tất cả các vật chứa. Thử nghiệm này cũng chứng minh rằng tất cả các đối tượng chịu nhiệt độ như nhau trong giai đoạn đóng băng và giai đoạn làm khô. Các chất thích hợp để chạy thử là, ví dụ, dextran hoặc mannitol (5%).  

Chất lượng phương tiện

Trong quá trình đánh giá chất lượng, chất lượng của hơi nước tinh khiết và nitơ được sử dụng để thông gió cho máy sấy đông lạnh cũng được kiểm tra. 

Nước ấm có thể uống được dùng để rã đông bình ngưng cũng được phân tích. Dữ liệu từ các cuộc điều tra này có thể được sử dụng, miễn là các giá trị hiện tại có sẵn từ quá trình giám sát hoặc được xác định trong quá trình xác nhận quy trình của quá trình đông khô (xem chương thẩm định quá trình đông khô). Trước khi vào hệ thống, hơi nước được lọc bởi các bộ lọc hạt có kích thước lỗ 13 mm và 0,2 mm, nước ấm (để rã đông) được lọc bằng cách sử dụng kích thước lỗ 8 mm và 0,2 mm. Hệ thống được thông gió thông qua tác nhân làm khô (silica gel) với bộ lọc thông hơi (kích thước lỗ 0,2 mm) ở cấp B. Bộ lọc này sau đó được kiểm tra tính toàn vẹn. Sau khi hoàn thành thành công việc đánh giá chất lượng, báo cáo chất lượng được biên soạn và phê duyệt (xem chương 6.C.3 Báo cáo chất lượng).

Thẩm định quá trình đông khô

Giao thức xác thực mô tả cấu trúc, giám sát và tài liệu của các hoạt động xác nhận (xem chương 7. Giao thức xác thực H và báo cáo). Hình 12.J-9 cho thấy phần chiết xuất từ ​​một quy trình xác nhận đối với quá trình sấy đông lạnh. Sau đây là một ví dụ về mô tả các thiết bị và quy trình cũng như việc thực hiện xác thực.

Mô tả thiết bị và quy trình

Máy sấy đông lạnh do XYZ cung cấp được lắp đặt trong tòa nhà 000 ở cấp độ sạch XY. Trong máy sấy đông lạnh cho các dung dịch đã qua xử lý vô trùng, các lỗ nạp của buồng sấy là loại sạch B. Phần còn lại của máy được đặt ở cấp thấp hơn, giúp thuận tiện cho việc giám sát kỹ thuật.

Quá trình đông khô được thực hiện theo SOP của công ty. Cấu trúc chung của loại SOP này được mô tả trong hình 12.F-12. Quá trình làm khô đông lạnh được thực hiện bằng cách sử dụng điều chỉnh áp suất và nhiệt độ và được ghi lại bằng máy ghi đa kênh. Thông tin kỹ thuật chi tiết hơn có sẵn trong tài liệu đánh giá chất lượng (mô tả kỹ thuật điện của các vòng điều khiển). Ba lần kiểm tra xác nhận đối với từng cấu hình chất tải và các yêu cầu cụ thể đối với sản phẩm thuốc (nhiệt độ eutectic, độ ẩm còn lại cho phép, sự xuất hiện của chất đông khô) tuân theo trình tự hoạt động đã xác định như mô tả dưới  

Thực hiện xác thực

Phạm vi của việc xác nhận bao gồm việc kiểm tra tất cả các cấu hình tải có thể hoạt động thường xuyên theo kết cấu cụ thể của máy. Đặc biệt, việc tiếp xúc nhiều với các bề mặt (khay) làm mát được kiểm tra tại tất cả các điểm để đảm bảo độ đông đều và do đó hình thành các "khối băng" đồng nhất trong mỗi thùng chứa. Chênh lệch nhiệt độ của môi chất làm mát và sưởi ấm ở lối vào và lối ra từ các khay phải nhỏ nhất. Điều này đạt được bằng cách tải đồng đều các khay và đủ dòng môi chất. Nhiệt độ thấp đạt được của các khay phải được điều chỉnh theo yêu cầu của sản phẩm thuốc. Điện trở trong sản phẩm thuốc phải được ghi lại như một thước đo của quá trình kết tinh hoặc kết tinh lại, và được đưa vào chương trình vận hành như một biến kiểm soát.

• Bật thiết bị đăng ký và điều khiển
• Đặt áp suất làm việc, ví dụ: 0,2 Torr (2,7 x 10 ^-1  mbar) cho nhiệt độ sản phẩm xấp xỉ. - 25 ° C. Điều này tương ứng với áp suất bão hòa hơi nước là 0,5 Torr (7 x 10 ^-1  mbar).
• Bắt đầu tuần hoàn của môi trường truyền nhiệt và bộ điều khiển nhiệt độ (các giá trị mục tiêu được lấy từ chương trình điều khiển hệ thống sưởi và làm mát).
• Làm mát bình ngưng (điều khiển chương trình)
• / S bơm chân không (điều khiển chương trình)
• Điều khiển chân không thông qua van điều tiết tại các điểm chuyển mạch được chỉ định trong chương trình. Van bơm đóng = Áp suất tăng cho đến khi nó đạt đến điểm chuyển mạch phía trên -> Van bơm mở ra = Áp suất giảm xuống điểm chuyển mạch phía dưới = Van bơm đóng lại, v.v.
• Xem các đối tượng có thể nhìn thấy trong cửa sổ quan sát để kiểm tra sự xuất hiện của chất đông khô.
• Duy trì lịch trình thời gian và các bước tăng nhiệt độ (sai lệch so với các chế độ nhiệt độ và áp suất do lỗi kỹ thuật được phát hiện bởi bộ điều khiển chương trình và bảo vệ sản phẩm được bắt đầu bằng cách làm mát khay tự động bắt đầu).
• Độ tăng áp suất được đo khi đạt đến nhiệt độ cuối.
• Hệ thống được thông gió.

Tài liệu bao gồm các tài liệu sau:

• Xác định hàm lượng nước của sản phẩm thuốc đông khô
• Giao thức thời gian-nhiệt độ-áp suất của các cảm biến được cài đặt trong máy sấy đông lạnh.
• Đánh giá dữ liệu khóa học về thời gian - áp suất - nhiệt độ phù hợp với SOP của công ty và kiểm tra các biểu đồ của máy ghi.

Để xác nhận các điều kiện làm việc vô trùng , sau khi các thùng chứa đầy thạch dinh dưỡng, chúng được đặt vào máy sấy đông lạnh. Tất cả các quá trình như vận chuyển đến máy sấy đông lạnh, đặt vào buồng làm khô đông lạnh, rút ​​ra sau một thời gian chờ ngắn, đều được thực hiện, ngoại trừ cấp đông. 

Hệ thống được sơ tán ở nhiệt độ phòng đến xấp xỉ. 100 mbar (để mô phỏng vận chuyển khí). Sau đó, hệ thống được thông gió qua màng lọc 0,2 mm, các vật thể lấy ra được niêm phong và ủ như bình thường. 

Hệ thống được làm sạch bằng cách lau các bề mặt của buồng đông khô bằng chất khử trùng và sau đó khử trùng buồng và bình ngưng theo SOP của công ty. 

Kết quả của các bài kiểm tra phải được tổng hợp trong một báo cáo xác nhận. Sau khi thực hiện thành công và đánh giá tích cực tất cả các kết quả, máy sấy đông lạnh có thể được xuất xưởng.