Nguyên tắc chung cho hệ thống nước dược phẩm

  • Hệ thống sản xuất, lưu trữ và phân phối nước dược phẩm phải được thiết kế, lắp đặt, vận hành, chất lượng và bảo trì để đảm bảo sản xuất nước đáng tin cậy với chất lượng phù hợp. Cần phải xác nhận quy trình sản xuất nước để đảm bảo nước được tạo ra, lưu trữ và phân phối không vượt quá khả năng thiết kế và đáp ứng các chỉ định của nó.
  • Công suất của hệ thống phải được thiết kế để đáp ứng nhu cầu lưu lượng trung bình và cao điểm của hoạt động hiện tại. Nếu cần thiết, tùy thuộc vào nhu cầu trong tương lai theo kế hoạch, hệ thống nên được thiết kế để cho phép tăng công suất hoặc được thiết kế để cho phép sửa đổi. Tất cả các hệ thống, bất kể quy mô và công suất của chúng, nên có tuần hoàn và doanh thu phù hợp để đảm bảo hệ thống hoạt động tốt kiểm soát hóa học và vi sinh.
  • Việc sử dụng các hệ thống sau khi xác thực ban đầu (chất lượng cài đặt (IQ), cation hoạt động (OQ) và chất lượng hiệu suất (PQ)) và sau khi bất kỳ công việc bảo trì hoặc sửa đổi theo kế hoạch và không có kế hoạch nào phải được phê duyệt bởi đảm bảo chất lượng ( QA) bộ phận sử dụng tài liệu kiểm soát thay đổi.
  • Nguồn nước và nước được xử lý phải được theo dõi thường xuyên về ô nhiễm hóa chất, vi sinh và, khi thích hợp, nhiễm độc nội độc tố. Hiệu suất của hệ thống phân phối, lưu trữ và phân phối nước cũng cần được giám sát. Hồ sơ về kết quả giám sát, phân tích xu hướng và bất kỳ hành động nào được thực hiện nên được duy trì.
  • Trong trường hợp vệ sinh hóa học của các hệ thống nước là một phần của chương trình kiểm soát ô nhiễm sinh học, cần tuân thủ quy trình xác nhận để đảm bảo rằng quy trình khử trùng đã được thực hiện và tác nhân khử trùng đã được loại bỏ một cách hiệu quả.
Xem thêm: Tiêu chuẩn nước tinh khiết GMP-WHO

Chất lượng nước như thế nào

Tổng quát

  • Các yêu cầu sau đây liên quan đến nước được xử lý, lưu trữ và phân phối ở dạng số lượng lớn. chúng không bao gồm các đặc điểm kỹ thuật của nước được quản lý cho bệnh nhân. Dược điển bao gồm các thông số cụ thể cho cả hai loại nước và số lượng lớn.
  • Yêu cầu hoặc hướng dẫn về dược lý đối với WPU (Water for Pharmaceutical Use) được mô tả trong dược điển quốc gia, khu vực và quốc tế và các giới hạn đối với các tạp chất hoặc các loại tạp chất khác nhau được chỉ định hoặc khuyến nghị. Các công ty muốn cung cấp nhiều thị trường nên đặt ra các thông số kỹ thuật đáp ứng các yêu cầu khắt khe nhất từ ​​mỗi dược điển có liên quan. Tương tự, các yêu cầu hoặc hướng dẫn được đưa ra trong dược điển về chất lượng vi sinh của nước.

Nước uống

  • Nước uống phải được cung cấp dưới áp suất dương liên tục trong hệ thống ống nước không có bất kỳ khuyết tật nào có thể dẫn đến nhiễm bẩn bất kỳ sản phẩm nào.
  • Nước uống không bị biến đổi ngoại trừ việc xử lý hạn chế nước có nguồn gốc từ nguồn tự nhiên hoặc được lưu trữ. Ví dụ về các nguồn tự nhiên bao gồm suối, giếng, sông, hồ và biển. Tình trạng của nguồn nước sẽ quyết định việc xử lý cần thiết để làm cho nó an toàn cho con người (uống). Điều trị điển hình bao gồm khử muối, làm mềm, loại bỏ các thông số kỹ thuật, giảm hạt và xử lý kháng khuẩn.
  • Thông thường, nước uống có nguồn gốc từ nguồn cung cấp nước công cộng có thể là sự kết hợp của nhiều hơn một trong những nguồn tự nhiên được liệt kê ở trên. Nó cũng có thể được cung cấp từ nguồn ngoại vi, ví dụ: một đô thị, hoặc chất lượng phù hợp có thể đạt được tại chỗ thông qua xử lý thích hợp.
  • Các tổ chức cấp nước công cộng cũng thường tiến hành các thử nghiệm và đảm bảo rằng nước uống được cung cấp có chất lượng nước uống. thử nghiệm này thường được thực hiện trên nước từ nguồn nước.
  • Nhà sản xuất dược phẩm có trách nhiệm đảm bảo rằng nguồn nước cung cấp cho hệ thống xử lý nước tinh khiết (PW purified water) đáp ứng các yêu cầu nước uống thích hợp. có thể có những tình huống trong đó hệ thống xử lý nước được sử dụng trước tiên để đạt được chất lượng nước uống và sau đó là nước tinh khiết. Trong những tình huống này, cần xác định và kiểm tra chất lượng nước uống đạt được.
  • Chất lượng nước uống được bảo đảm theo các hướng dẫn, tiêu chuẩn nước uống của WHO từ Tổ chức Tiêu chuẩn hóa Quốc tế (ISO) và các cơ quan khu vực và quốc gia khác. Nước uống phải tuân thủ các quy định có liên quan được quy định bởi cơ quan có thẩm quyền.
  • Nếu nước uống được sử dụng trực tiếp trong một số công đoạn sản xuất dược phẩm hoặc là nước cấp để sản xuất chất lượng cao hơn của WPU, thì nên tiến hành kiểm tra định kỳ bởi vị trí lấy nước của người sử dụng nước để khẳng định rằng chất lượng đáp ứng tiêu chuẩn cần thiết cho nước uống.

Nước tinh khiết số lượng lớn

Nước tinh khiết số lượng lớn (BPW - Bulk purified water) nên được chuẩn bị từ nguồn nước uống dưới dạng nước cấp chất lượng tối thiểu. Nó phải đáp ứng các thông số kỹ thuật dược lý có liên quan về độ tinh khiết của hóa chất và vi sinh với các giới hạn hành động và cảnh báo thích hợp. Nó cũng cần được bảo vệ khỏi sự tái nhiễm và tăng sinh vi sinh vật. BPW có thể được điều chế bằng sự kết hợp giữa thẩm thấu ngược RO (RO) khử ion / điện hóa (EDI) và nén hơi (VC). Mức cảnh báo cho hệ thống nước phải được xác định từ kiến ​​thức về hệ thống và không được chỉ định trong dược điển.

Nước tinh khiết lớn

  • Nước tinh khiết lớn (BHPW - Bulk highly purified water) nên được pha chế từ nước uống dưới dạng nước cấp chất lượng tối thiểu. BHPW là một đặc điểm kỹ thuật duy nhất cho nước chỉ có trong Dược điển Châu Âu. loại nước này phải đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng tương tự như nước tiêm (WFI - Water For Injection), bao gồm giới hạn đối với nội độc tố, nhưng quy trình xử lý nước được sử dụng có thể khác nhau. Các phương pháp sản xuất hiện tại bao gồm, ví dụ, RO hai lần kết hợp với các kỹ thuật phù hợp khác như siêu lọc và khử ion. BHPW có thể được điều chế bằng cách kết hợp các phương pháp khác nhau như RO, siêu lọc và khử ion.
  • BHPW cũng cần được bảo vệ khỏi sự tái nhiễm và tăng sinh vi khuẩn.
  • BHPW và WFI có các yêu cầu vi sinh giống hệt nhau.

Nước pha tiêm số lượng lớn

  • Nước pha để tiêm (BWFI) nên được pha chế từ nước uống (thường được xử lý thêm) hoặc nước tinh khiết dưới dạng nước cấp chất lượng tối thiểu. BWFI không phải là nước vô trùng và không phải là dạng "liều lượng". Nó là một sản phẩm số lượng lớn trung gian và phù hợp để được sử dụng như một thành phần trong quá trình xây dựng. BWFI là chất lượng cao nhất của WPU dược điển.
  • Một số dược điển nhất định đặt ra các hạn chế đối với các kỹ thuật thanh lọc được phép như là một phần của đặc điểm kỹ thuật của BWFI. Dược điển quốc tế và Dược điển châu Âu, ví dụ, chỉ cho phép chưng cất như bước tinh chế cuối cùng.
  • BWFI phải đáp ứng các cation dược phẩm có liên quan về độ tinh khiết hóa học và vi sinh (bao gồm cả nội độc tố) với các giới hạn hành động và cảnh báo thích hợp.
  • BWFI cũng cần được bảo vệ khỏi sự tái nhiễm và tăng sinh vi khuẩn.
Xem thêm: Quy trình chuẩn bị nước cất pha tiêm (WFI) trong dược phẩm

Các loại nước khác

Khi quy trình cụ thể yêu cầu cấp nước đặc biệt không phải là dược phẩm, thông số cụ thể của nó phải được ghi lại trong hệ thống chất lượng của công ty. Tối thiểu phải đáp ứng các yêu cầu về dược lý liên quan đến loại WPU cần thiết cho loại dạng bào chế hoặc bước quy trình.
Hệ thống nước cho sản xuất dược phẩm theo WHO

Ngăn ngừa lây nhiễm chéo bằng hệ thống HVAC trong Dược phẩm

Ngăn ngừa lây nhiễm chéo bằng hệ thống HVAC trong Dược phẩm rất hiệu quả để kiểm soát ô nhiễm chéo trong cả dược phẩm không vô trùng và vô trùng.

A. Sản phẩm không vô trùng


1. Lắp đặt Hệ thống HVAC chuyên dụng với các bộ lọc phù hợp trong tất cả các khu vực quy trình.

2. Đặt Air lock phù hợp với chênh lệch áp suất ở các khu vực.

3. Không được đặt cửa hút khí gần cống thoát nước ướt, khí thải hoặc nguồn bụi.

4. Các điểm cung cấp không khí sách không được quá gần thiết bị sản xuất, nó hạn chế việc cung cấp không khí sạch đến nơi làm việc hoặc quét bụi hoặc chất gây ô nhiễm ra khỏi nơi làm việc.
Các điểm cung cấp không khí sách không được quá gần thiết bị
5. Mô hình luồng không khí và không khí tuần hoàn phải được thiết kế để đủ khả năng bảo vệ đầy đủ cho sản phẩm cũng như an toàn cho người vận hành.

6. Giảm thiểu rủi ro của các chất gây ô nhiễm do tuần hoàn hoặc tái nhập không khí chưa được xử lý hoặc không được xử lý đủ.


  • Khu vực riêng để làm sạch bộ lọc khỏi AHU.
  • Air Shower được cung cấp để người ra khỏi khu vực sản xuất không bị dính bột.
  • Hệ thống hút bụi phù hợp, bất cứ nơi nào có thể áp dụng
  • Làm sạch bộ gom bụi và các đường ống liên quan trong mỗi lần thay đổi sản phẩm
  • Khu vực xử lý các sản phẩm beta-lactam, kháng sinh, kích thích tố, gây độc tế bào, thuốc sản xuất từ ​​vi sinh vật sống, nên có một cơ sở xử lý không khí hoàn toàn riêng biệt với việc lọc khí thải.

Xem thêm: Hệ thống sưởi, thông gió và điều hòa không khí (HVAC)

B. Sản phẩm vô trùng

• Các phòng sạch được thiết kế và phân loại thành các loại khác nhau theo loại hoạt động được thực hiện.

• Phòng sạch phải được duy trì với các tiêu chuẩn sạch phù hợp và không khí được cung cấp phải được đưa qua một loạt các bộ lọc có hiệu quả phù hợp.

• Phải duy trì mức độ sạch để giảm thiểu rủi ro ô nhiễm bụi hoặc vi sinh vật của sản phẩm hoặc vật liệu được xử lý.

• Hoạt động pha chế và thành phần phải được tiến hành trong phòng sạch riêng biệt trong khu vực trung tâm.

• Luồng không khí phải quét từ trên xuống dưới và không khí hồi vè phải càng thấp càng tốt để loại bỏ hiệu quả mọi ô nhiễm.

Số lần thay đổi không khí thích hợp.

• Chênh lệch áp suất phải duy trì sao cho luồng không khí đi từ các khu vực quan trọng đến không quan trọng / ít quan trọng.

• Nên cung cấp cửa thông qua và khóa khí (Pass box có cấp gió sạch) để di chuyển vật liệu, thiết bị và các hàng hóa khác vào và ra khỏi hệ thống khóa liên động phòng sạch, để chỉ có thể mở một bên bất cứ lúc nào.
Nên cung cấp cửa thông gió và khóa khí

• Tránh dùng loại cửa trượt.
Tránh dùng loại cửa trượt.

• Các khu vực trộn các sản phẩm kháng khuẩn ở dạng bột, phải chịu áp lực âm trực tiếp đối với môi trường bên ngoài và cho phép loại bỏ hiệu quả ngay cả một lượng nhỏ chất gây ô nhiễm không khí.

lây nhiễm chéo bằng hệ thống HVAC trong Dược phẩm

• Các tủ an toàn môi trường (Tủ hood, Tủ cách ly) được sử dụng để kiểm tra vô trùng phải có áp suất âm trực tiếp với xung quanh nhưng phải được cung cấp các bộ lọc HEPA thích hợp ở luồng khí vào và thoát ra.

• Trong trường hợp kiểm tra vô trùng được thực hiện dưới luồng khí đơn hướng (laminar), dòng chảy laminar là dương với xung quanh.

• Khu vực nuôi cấy sống (vi sinh vật, mầm bệnh), áp lực âm phải được duy trì trực tiếp trong môi trường.

• Giảm thiểu quá trình ra vào khu vực này

• Khi ra vào phải đi qua phòng thay đồ.

• Thay đồ để vào phòng pha chế.

• Thay đồ để vào khu vực vô trùng.
Thay đồ để vào khu vực vô trùng
• Quá trình thay đồ vào khu vực này phải được đào tạo cụ thể qui trình thay đồ để tráng sai các bước thao tác gây ra nhiểm vi sinh và môi trường vô trùng.

• Người vận hành phải báo cáo bất kỳ bệnh tật hoặc rủi ro nào có thể yêu cầu sự ngăn chặn họ từ ngoài khu vực vô trùng

• Kiểm tra sức khỏe thường xuyên.

• Quần áo các đồ mặc vào khu vô trùng phải là loại vãi chuyên dụng. (nó phải được giặt, hấp tiệt trùng nóng) Do vậy có nguy cơ nhiểm lại vi sinh.

Thẩm định hệ thống sưởi ấm, thông gió và điều hòa không khí (HVAC)


Thẩm định hệ thống sưởi ấm, thông gió và điều hòa không khí (HVAC), là thực hiện kiểm tra Bộ xử lý không khí AHU, kiểm tra hiệu năng Bộ lọc HEPA với  (DOP test), Kiểm tra vận tốc gió qua các Bộ lọc HEPA để xác định đạt số lần trao đổi không khí.
thẩm định hệ thống HVAC


Quá trình thẩm định hệ thống sưởi ấm, thông gió và điều hòa không khí (HVAC):


1. Thực hiện thẩm định lắp đặt. (IQ)

2. Thực hiện kiểm tra xác minh hoạt động chung của hệ thống (OQ).

3. Vận hành hệ thống trong toàn bộ phạm vi thông số kỹ thuật thiết kế hoặc phạm vi sử dụng dự định.

4. Kiểm tra tính toàn vẹn tất cả các bộ lọc HEPA với (DOP test) (0,3 micron).
Thực hiện scan test lọc HEPA bằng DOP

5. Đo vận tốc mặt trung bình của từng bộ lọc HEPA cuối. Đo vận tốc trung bình 0.3 m/s trên các khu vực sản phẩm tiếp xúc với không gian làm việc hoặc các khu vực thành phần tiếp xúc trong tất cả các phòng hoặc khu vực dòng chảy tầng (Laminar Air Flow) cấp độ sạch 100 (cấp A theo GMP).

6. Kiểm tra lưu lượng khí hệ thống đã được cân bằng trong phạm vi ± 10% tiêu chí thiết kế.

Liên quan: tính toán trao đổi không khí trong hệ thống HVAC

7. Kiểm tra các luồng không khí định hướng phù hợp với bản vẽ thiết kế bằng cách xác minh áp suất không khí chênh lệch tương đối.

8. Kiểm tra các thông số (độ bụi, vi sinh) mỗi phòng duy trì phạm vi nhiệt độ thiết kế trong ba (3) ngày liên tiếp.
Kiểm tra các thông số (độ bụi, vi sinh)
Kiểm tra vi snh phòng sạch bằng máy lấy mẫu không khí

Kiểm tra vi snh phòng sạch bằng đĩa petry
Kiểm tra vi snh phòng sạch bằng đĩa Petry


9. Kiểm tra mỗi phòng duy trì phạm vi độ ẩm tương đối thiết kế trong ba (3) ngày liên tiếp.

10. Kiểm tra các mô hình dòng không khí trong khu vực dòng chảy cấp độ sạch 100 (cấp A theo GMP) là không hỗn loạn và đơn hướng bằng cách thực hiện các nghiên cứu lưu lượng không khí bằng khói và ghi lại thử nghiệm trên băng video.
Kiểm tra các mô hình dòng không khí
Kiểm tra luồng không khí bằng phun khói

Xem thêm: Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch

11. Kiểm tra các phòng được xác định bằng phân loại hạt được chứng nhận theo Tiêu chuẩn GMP cho phân loại tương ứng (Lớp 100 (A, GMP), 10.000 (C, GMP) và 100.000 (D, GMP)).


12. Kiểm tra AHU, quạt và bộ trao đổi nhiệt hoạt động theo tính toán thiết kế.

13. Ghi lại phạm vi của tất cả các thông số quy trình hoặc thiết bị (điểm đặt, tốc độ dòng chảy, trình tự thời gian, v.v.) được xác minh trong quá trình kiểm tra thẩm định vận hành và hiệu năng hệ thống.

Tiêu chí chấp nhận khi thẩm định hệ thống HVAC:


1. Hệ thống được lắp đặt theo thông số kỹ thuật thiết kế, khuyến nghị của nhà sản xuất và cGMPs. Các dụng cụ được hiệu chuẩn, xác định và đưa vào chương trình hiệu chuẩn.

2. Các điều khiển và báo động chung hoạt động theo các đặc điểm thiết kế.

3. Hệ thống hoạt động theo thông số kỹ thuật thiết kế trong toàn bộ phạm vi hoạt động hoặc phạm vi sử dụng dự định.

4. Bộ lọc HEPA có hiệu suất 99,99% khi được thử DOP test (0,3 micron).

5. Tất cả các phép đo tốc độ mặt bộ lọc HEPA đầu cuối (nằm trong phòng) nằm trong phạm vi ± 30% tốc độ bộ lọc trung bình.

6. Tốc độ bề mặt trung bình của các bộ lọc HEPA đầu cuối phục vụ các phòng dòng chảy tầng (Laminar) cấp độ sạch 100 (cấp A theo GMP) là 0.45 m/s ± 20%, không có điểm nào dưới0.3 m/s hoặc trên 0.53 m/s.

7. Tất cả lưu lượng cung cấp, khí thải và lưu lượng hồi phải nằm trong phạm vi ± 10% lưu lượng thiết kế.
lưu lượng cung cấp, khí thải và lưu lượng hồi
Chụp đo lưu lượng không khí qua mỗi bộ lọc

8. Các luồng không khí định hướng (được xác định bởi áp suất chênh lệch phòng) phải phù hợp với bản vẽ thiết kế.
Các luồng không khí định hướng

9. Mỗi phòng phải duy trì phạm vi nhiệt độ thiết kế trong ba (3) ngày liên tiếp.

10. Mỗi phòng phải duy trì phạm vi độ ẩm tương đối thiết kế trong ba (3) ngày liên tiếp.

11. Luồng khí trong khu vực dòng chảy tầng (laminar) cấp 100 (cấp A theo GMP) phải không hỗn loạn và không theo hướng như được chứng minh bằng các nghiên cứu thanh khói.

12. Tất cả các phòng được phân loại được chứng nhận đáp ứng phân loại hạt theo Tiêu chuẩn GMP.

13. AHU, quạt và các bộ trao đổi nhiệt phải đáp ứng hoặc cao hơn thông số thiết kế tương ứng của chúng.

Thẩm định quy trình vận chuyển sản phẩm dược phẩm

Khuyến nghị thẩm định quy trình vận chuyển sản phẩm dược phẩm được gọi là thực hành phân phối tốt (GDP)

Thẩm định quy trình vận chuyển sản phẩm dược phẩm

Trước đây, việc thẩm định quy trình vận chuyển sản phẩm dược phẩm không quan trọng nhưng bây giờ nó được khuyến nghị bởi tất cả các cơ quan quản lý lớn. Điều kiện bảo quản trong quá trình vận chuyển dược phẩm nên được thẩm định vì có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của sản phẩm.

Tại sao phải thẩm định vận chuyển sản phẩm dược phẩm

Khi các sản phẩm dược phẩm được lưu trữ tại các cơ sở sản xuất hoặc cửa hàng y tế, nên duy trì môi trường được kiểm soát, điều quan trọng là phải vận chuyển các sản phẩm này trong các điều kiện được kiểm soát cụ thể.

Nhiệt độ tăng có thể làm giảm hiệu quả của các sản phẩm thuốc. Vận chuyển các mặt hàng này có nguy cơ biến đổi nhiệt độ do các yếu tố khác nhau; do đó, cần phải thẩm định toàn bộ quá trình vận chuyển. Một quy trình thẩm định nên được viết trước khi bắt đầu quá trình thẩm định.

Người ta quan sát thấy rằng nhiệt độ tăng 20% ​​có thể làm giảm hiệu quả của thuốc lên tới 25% với những thuốc được bảo quản ở 2-8 ° C. Mỗi loại thuốc có một mối quan hệ duy nhất giữa nhiệt độ và giảm hiệu quả của nó. Như chúng ta đều biết hầu hết các loại vắc-xin bị ảnh hưởng do xử lý không đúng cách trong quá trình vận chuyển và lưu trữ.

WHO hướng dẫn thẩm định vận chuyển dược phẩm như thế nào?

Theo WHO, 25% vắc-xin được tìm thấy không hiệu quả khi đến đích cuối cùng do nhiệt độ không được kiểm soát. Trong Phụ lục 9 của WHO TRS 961, nên vận chuyển các sản phẩm dược phẩm trong điều kiện nhiệt độ được kiểm soát, mọi sai lệch phải được báo cáo cho đơn vị phân phối và cần được điều tra. Ủy ban Châu Âu cũng có một lưu ý hướng dẫn nhỏ về kiểm tra vận chuyển dược phẩm.

Xe kiểm soát nhiệt độ được sử dụng để vận chuyển các sản phẩm thuốc. Những phương tiện này nên được thẩm định cho các điều kiện môi trường được kiểm soát trước khi sử dụng. Khoang phải được theo dõi ghi lại liên tục nhiệt độ và độ ẩm trong một khoảng thời gian bằng với thời gian thực tế trong quá trình vận chuyển sản phẩm. Thời gian vận chuyển để vượt quá nhiệt độ lưu trữ tối đa và độ ẩm tại thời điểm kiểm soát không đạt yêu cầu cũng nên được thẩm định và coi đó là trường hợp xấu nhất.

Trong quá trình vận chuyển phải có thiết bị ghi nhận dữ liệu nhiệt độ và độ ẩm. Bộ ghi dữ liệu được đặt tại các vị trí khác nhau với sản phẩm. Đôi khi bộ ghi dữ liệu có thể được đóng gói trong các thùng sản phẩm để có được dữ liệu thực tế. Nó nên được thực hiện cho cả mùa nóng và lạnh.

Đánh giá rủi ro của thiết bị ghi nhận dữ liệu khi vận chuyển dược phẩm

Đánh giá rủi ro cho các yếu tố khác nhau trong quá trình vận chuyển có ảnh hưởng đến kết quả bộ ghi dữ liệu, độ rung, độ trễ trong quá trình vận chuyển và các yếu tố khác có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển, nên được thực hiện. Nhãn đo rung động có thể được sử dụng để thẩm định vật liệu nhạy cảm rung động. Người điều khiển phương tiện nên được đào tạo để xử lý các bộ ghi dữ liệu trong quá trình vận chuyển.

Phụ lục hướng dẫn của EU về thực hành sản xuất tốt đối với các sản phẩm thuốc cho người và thú y

Phụ lục này mô tả các nguyên tắc về chất lượng và thẩm định áp dụng cho các cơ sở, thiết bị, tiện ích và quy trình được sử dụng để sản xuất các sản phẩm thuốc.

Đó là một yêu cầu của GMP mà nhà sản xuất cần kiểm soát các khía cạnh quan trọng của hoạt động cụ thể của họ thông qua việc kiểm tra và thẩm định trong vòng đời của sản phẩm và quy trình.

Mọi thay đổi được lên kế hoạch cho các cơ sở, thiết bị, tiện ích và quy trình, có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, phải được ghi lại chính thức và tác động đến tình trạng được xác nhận hoặc chiến lược kiểm soát được đánh giá.

Các hệ thống máy tính được sử dụng để sản xuất các sản phẩm thuốc phải được xác nhận theo các yêu cầu của Phụ lục 11. Các khái niệm và hướng dẫn liên quan được trình bày trong ICH Q8, Q10 và Q11 cũng cần được tính đến.

Xem chi tiết Phụ lục hướng dẫn của EU về thực hành sản xuất tốt



Làm thế nào để bắt đầu xây dựng một nhà máy dược phẩm?

Lời khuyên và hướng dẫn chung để thiết lập một nhà máy sản xuất dược phẩm. Đăng ký cơ sở và sản phẩm và những khó khăn khác phải đối mặt trong quá trình sản xuất dược phẩm.

Quá trình bao gồm sự kết hợp của một loại thuốc đang hoạt động để đạt được một sản phẩm cuối cùng là dược phẩm mà  đòi hỏi công thức dược phẩm. Toàn bộ quá trình thiết lập bất kỳ nhà máy sản xuất dược phẩm nào cũng có thể rất bận rộn và tốn nhiều công sức.
Làm thế nào để bắt đầu xây dựng một nhà máy dược phẩm?
Tuy nhiên, có nhiều bước khác nhau mà người ta có thể làm theo để có thời gian dễ dàng khi thiết lập nhà máy chế tạo dược phẩm. Những bước này sẽ đảm bảo cho bạn thành lập một nhà máy sản xuất dược phẩm hiệu quả và thành công.

Các bước thực hiện xây dựng nhà máy dược phẩm

Bước 1: đặt tên nhà máy 

Mỗi nhà máy đều có một tên và do đó bạn cần đặt tên cho nhà máy dược phẩm của mình trước khi bạn có thể tiến hành bất kỳ bước nào. Bước đầu tiên là bạn nên xin phép Bộ chịu trách nhiệm cho các nhà máy dược phẩm ở nước bạn. Bạn cần làm theo quy trình đăng ký đơn vị sản xuất này mà bạn sắp thiết lập. Ngoài ra còn có các loại phí khác nhau mà bạn sẽ phải trả trong quá trình nộp đơn.

Ngoài ra, bạn cũng cần đính kèm các tài liệu cần thiết cùng với mẫu đơn. Hội đồng phụ trách ô nhiễm ở nước bạn cũng là một lĩnh vực khác mà bạn cần phải xin phép trước khi bạn có thể bắt đầu xây dựng nhà máy chế tạo. Luôn đảm bảo rằng bạn đã có được giấy phép phù hợp trước khi bạn tiến hành bước tiếp theo. Điều này là do nhà máy của bạn không thể hoạt động mà không có giấy phép và do đó có một điều rất quan trọng.

Bước 2: Tiến hành xây dựng nhà máy dược phẩm 

Bước khác liên quan đến việc xây dựng nhà máy sản xuất dược phẩm của bạn. Trong quá trình xây dựng, bạn cần đảm bảo rằng các phòng trong đó quy trình xây dựng sẽ diễn ra đều có vị trí hợp lý.

Điều này là do toàn bộ quá trình sản xuất thuốc là liên tục và đòi hỏi một luồng hoạt động hợp lý nếu không một số quy trình có thể bị gián đoạn. Để đạt được sản lượng dễ dàng trong quá trình sản xuất, do đó, bạn cần phải rất quan tâm trong toàn bộ quá trình xây dựng.
Liên quan: Hướng dẫn của WHO về xây dựng nhà máy sản xuất thuốc chứa hoạt chất nguy hiểm (thuốc trị ung thư) Who guidelines TRS 957 Tiếng Việt, Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất dược phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm theo Tổ chức Y tế thế giới WHO.

Bước 3: Trang thiết bị máy móc cho nhà máy dược phẩm 

Bước tiếp theo là đảm bảo rằng máy móc của bạn được thẩm định trước khi bạn có thể sản xuất bất kỳ sản phẩm thuốc nào. Sau khi thẩm định các máy thì người ta có thể thoải mái bắt đầu các hoạt động sản xuất. Tuy nhiên, bạn phải luôn đảm bảo rằng các sản phẩm bạn có được chứng nhận đủ điều kiện sản xuất cho toàn bộ quy trình sản xuất được theo khuyến nghị của cơ quan quản lý.

Bước 4: Nghiên cứu sản phẩm và thị trường tiêu thụ dược phẩm

Có nhiều máy khác nhau được sử dụng dựa trên phạm vi sản xuất thuốc của bạn. Trong trường hợp bạn cần sản xuất thuốc ở dạng lỏng, bạn sẽ cần máy móc như bể rót và bể trộn. Máy nghiền keo, máy làm viên nang và máy tráng tự động là những ví dụ về máy mà bạn sẽ cần nếu bạn muốn sản xuất thuốc ở dạng viên nang hoặc viên nén. Do đó, nên xác định danh mục của bạn để có được các máy móc phù hợp. Nghiên cứu thị trường trong ngành dược phẩm cũng là một bước quan trọng để sản xuất sản phẩm được tiêu thụ nhiều nhất.

Luôn đảm bảo rằng bạn tuân thủ đúng quy trình trong quá trình đăng ký và bạn có được giấy phép phù hợp vì vi phạm điều này có thể dẫn đến việc đóng cửa nhà máy của bạn. Đó là khuyến khích để có các tài liệu đúng và hợp pháp là tốt.

Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch

Tìm hiểu dòng khí là hữu ích để hình dung mô hình luồng không khí trong khu vực phòng sạch vô trùng. dòng khí bay theo luồng không khí trong khu vực và cho thấy đường đi của nó.

Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch
Tìm hiểu dòng khí còn được gọi là tìm hiểu hình ảnh không khí động là chất lượng quan trọng, bảo trì và giám sát của cơ sở để đảm bảo sản phẩm cuối cùng không bị nhiễm bẩn trong một công ty chế biến. Tìm hiểu về dòng khí trong khu vực phòng sạch được tiến hành để xác nhận trực quan luồng không khí một chiều thoát ra khỏi các bộ lọc không khí hiệu suất cao (HEPA) hoặc Ultra Low Particulation Air (ULPA) trong phòng sạch sản xuất.

Mục tiêu chính của tìm hiểu dòng khí

Quan sát mô hình được đưa vào để quan sát mô hình luồng khí và do đó tính chất vật lý của dòng khí đóng vai trò trực quan trong toàn bộ chất lượng. Tìm hiểu dòng khí nên được thực hiện bởi nhân viên được đào tạo với thiết bị an toàn thích hợp. Khi thực hiện Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch, các kiểu dòng khí được sử dụng bị hạn chế, do đó, người ta phải cẩn thận khi chọn máy phun sương vì có nhiều phương pháp không phù hợp để lắp đặt phòng sạch.

Phương pháp Tìm hiểu dòng khí

Xem tiêu chuẩn TCVN 8664-4:2011 tương đương ISO 1464-4:2001 tại phụ lục 4 mô tả chi tiết các loại dòng khí gây nguy hại cho phòng sạch.

Liên quan: Tiêu chuẩn TCVN 8664-4:2011 ISO 14644-4:2001

Một số phương pháp như dòng khí dựa trên dàu thực vật được biết là để lại dư lượng dầu trên mọi thứ trong nhân viên và sàn của thiết bị khu vực thử nghiệm. Tìm hiểu về dòng khí trong khu vực phòng sạch rất quan trọng vì nó cho người ta biết về đặc điểm luồng khí của môi trường độ sạch ISO5 (Cấp B theo GMP) . Tìm hiểu dòng khí cho thấy sự chuyển động của hạt trong phòng sạch. Giả sử có một hạt có thể nhìn thấy trong phòng, với tất cả các cửa sổ đóng lại, một cánh cửa mở và hệ thống điều hòa được bật, người ta có thể quan sát rõ hướng mà hạt đang di chuyển trong phòng.
Mục tiêu chính của tìm hiểu dòng khí

Các hạt sẽ được điều khiển từ HEPA (không khí hạt hiệu quả cao), qua sản phẩm trong thiết bị phòng sạch, nhân viên liên quan, sàn phòng sạch và cuối cùng là nơi hạt thoát ra khỏi phòng. Trong trường hợp có một hạt hoặc chất gây ô nhiễm trong không khí trong phòng sạch, xét nghiệm dòng khí sẽ chứng minh nơi chất gây ô nhiễm sẽ di chuyển. Các Tìm hiểu về dòng khí được khuyến nghị trong quá trình kiểm tra phòng ban đầu, lắp đặt thiết bị mới trong phòng, thay đổi cấu hình thiết bị hoặc bất kỳ thay đổi nào khác trong các hệ thống hiện có.

Vì mục đích chính của việc thực hiện tìm hiểu trong khu vực phòng sạch của GMP là quan sát dòng khí được tạo ra để quan sát mô hình luồng khí trong phòng, do đó, các tính chất vật lý của dòng khí đóng vai trò rất quan trọng trong toàn bộ chất lượng. dòng khí nên có mật độ tương tự như không khí. Luồng khí không đủ có thể làm cho thuốc có nguy cơ vô trùng sản phẩm.

Ưu điểm của Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch

Lợi ích của phương pháp này là dòng khí thuốc kéo dài hơn và máy di động hơn. Một lợi ích khác là môi trường làm việc sạch hơn và hơi nước tương tự như sương mù làm mát nhẹ.

Nhược điểm của Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch

Hơi nước tan nhanh hơn, gây khó khăn cho việc chụp các khu vực lớn hơn.

Tìm hiểu dòng khí trong khu vực phòng sạch GMP phải được xem xét tất cả các biện pháp có thể để đảm bảo đạt được kết quả tốt nhất. Do đó, điều này rất quan trọng bởi vì nếu kết quả tìm thấy luồng không khí không thể chấp nhận, cần tiến hành điều tra để xác định nguyên nhân chính và đưa ra các giải pháp khả thi để tránh mọi thiệt hại tiếp theo xảy ra hiện tại hoặc trong tương lai.

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

Bài liên quan: Hướng dẫn thẩm định khí nén dùng cho sản xuất dược phẩm
TCVN 11256-1:2015

ISO 8573-1:2010
Tiêu chuẩn khí nén Việt Nam tương đương ISO 8573-1:2010

KHÔNG KHÍ NÉN - PHẦN 1: CHẤT GÂY NHIỄM BẨN VÀ CẤP ĐỘ SẠCH

Compressed air - Part 1: Contaminants and purity classes

Lời nói đầu

TCVN 11256-1:2015 hoàn toàn tương đương ISO 8573-1:2010.

TCVN 11256-1:2015 đo Ban kỹ thuật tiêu chuẩn quốc gia TCVN/TC 118, Máy nén khí biên soạn, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng đề nghị, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

Bộ TCVN 11256 (ISO 8573), Không khí nén bao gồm các phần sau:


- Phần 1: Chất gây nhiễm bẩn và cấp độ sạch.

- Phần 2: Phương pháp xác định hàm lượng son khí của dầu.

- Phần 3: Phương pháp cho đo độ ẩm.

- Phần 4: Phương pháp xác định hàm lượng hạt rắn.

- Phần 5: Phương pháp xác định hàm lượng hơi dầu và dung môi hữu cơ.

- Phần 6: Phương pháp xác định hàm lượng khí nhiễm bẩn.

- Phần 7: Phương pháp xác định hàm lượng chất nhiễm bẩn vi sinh có thể tồn tại và phát triển được.

- Phần 8: Phương pháp xác định hàm lượng hạt rắn bằng nồng độ khối lượng.

- Phần 9: Phương pháp xác định hàm lượng hạt nước dạng lỏng.

KHÔNG KHÍ NÉN - PHẦN 1: CHẤT GÂY NHIỄM BẨN VÀ CẤP ĐỘ SẠCH

Compressed air - Part 1: Contaminants and purity classes

1 Phạm vi

Tiêu chuẩn này quy định các cấp độ sạch của không khí nén về mặt các hạt, nước và dầu, không phụ thuộc vào vị trí trong hệ thống không khí nén tại đó qui định hoặc đo không khí.

Tiêu chuẩn này cung cấp thông tin chung về các chất gây nhiễm bẩn trong các hệ thống không khí nén cũng như các mối liên kết với các phần khác của TCVN 11256 (ISO 8573) cho phép đo độ sạch của không khí nén hoặc đặc tính kỹ thuật của các yêu cầu về độ sạch của không khí nén.

Ngoài các chất gây nhiễm bẩn dạng hạt, nước và dầu như đã nêu trên, tiêu chuẩn này cũng nhận dạng các khí nhiễm bẩn và các chất gây nhiễm bẩn vi sinh.

Phụ lục A đưa ra hướng dẫn áp dụng tiêu chuẩn này.

2 Tài liệu viện dẫn

Các tài liệu viện dẫn sau rất cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn này. Đối với các tài liệu viện dẫn ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản được nêu. Đối với các tài liệu viện dẫn không ghi năm công bố thì áp dụng phiên bản mới nhất, bao gồm cà các sửa đổi, bổ sung (nếu có).

TCVN 9453 (ISO 7183), Máy sấy không khí nén - Quy định kỹ thuật và thử nghiệm;

TCVN 11256-2 (ISO 8573-2), Không khí nén - Phần 2: Phương pháp xác định hàm lượng son khí của dầu;

TCVN 11256-3 (ISO 8573-3), Không khí nén - Phần 3: Phương pháp cho đo độ ẩm;

TCVN 11256-4 (ISO 8573-4), Không khí nén - Phần 4: Phương pháp xác định hàm lượng hạt rắn;

TCVN 11256-5 (ISO 8573-5), Không khí nén - Phần 5: Phương pháp xác định hàm lượng hơi dầu và dung môi hữu cơ;

TCVN 11256-6 (ISO 8573-6), Không khí nén - Phần 6: Phương pháp xác định hàm lượng khí nhiễm bẩn;

TCVN 11256-7 (ISO 8573-7), Không khí nén - Phần 7: Phương pháp xác định hàm lượng chấtnhiễm bẩn vi sinh có thể tồn tại và phát triển được;

TCVN 11256-8 (ISO 8573-8), Không khí nén - Phần 8: Phương pháp xác định hàm lượng các hạt rắn bằng nồng độ khối lượng;

TCVN 11256-9 (ISO 8573-9), Không khí nén - Phần 9: Phương pháp xác định hàm lượng hạt nước dạng lỏng.

3 Thuật ngữ và định nghĩa

Tiêu chuẩn này áp dụng các thuật ngữ và định nghĩa được cho trong TCVN 9453 (ISO 7183),TCVN 11256-7 (ISO 8573-7) và các thuật ngữ định nghĩa sau.

3.1 Son khí (aerosol)

Thể lơ lửng trong một môi trường khí của các hạt chất rắn, chất lỏng hoặc các hạt chất rắn và chất lỏng có vận tốc rơi/ vận tốc lắng đọng không đáng kể

3.2 Khối kết tụ (agglomerate)

Nhóm của hai hoặc nhiều hạt được kết hợp, liên kết với nhau hoặc tạo thành một chùm bằng bất cứ cách nào.

3.3 Chất bôi trơn/ làm nguội (lubricant / coolant)

Chất lỏng dùng để tản nhiệt và giảm ma sát trong máy nén khí

3.4 Điểm sương (dewpoint)

Nhiệt độ tại đó hơi nước bắt đầu ngưng tụ

3.5 Hyđrocacbon (hydrocarbon)

Hợp chất hữu cơ chủ yếu gồm có hyđro và cacbon

3.6 Chất gây nhiễm bẩn vi sinh (microbiological contaminants)

Các thành phần khuẩn lạc có thể tồn tại và phát triển được, thuộc loại vi khuẩn, nấm hoặc nấm men.

3.7 Dầu (oil)

Hỗn hợp của các hyđrocacbon gồm có sáu hoặc nhiều nguyên tử cacbon (C6+).

3.8 Hạt (particle)

Khối chất rắn hoặc chất lỏng nhỏ, rời rạc

3.9 Cỡ hạt (particle size), d

Chiều dài của khoảng cách lớn nhất giữa hai đường biên ngoài.

3.10 Điểm sương có áp (pressure dewpoint)

Điểm sương của không khí ở áp suất qui định.

3.11 Áp suất tương đối của hơi nước (relative water vapour pressure)

Độ ẩm tương đối (relative humidity)

Tỷ số giữa áp suất riêng phần của hơi nước và áp suất bão hòacủa nó ở cùng một nhiệt độ.

3.12 Hơi (vapour)

Khí ở nhiệt độ dưới nhiệt độ tới hạn và do đó có thể bị hoá lỏng bởi quá trình nén đẳng nhiệt.

4 Điều kiện chuẩn

Các điều kiện chuẩn cho các thể tích khí phải như sau:

- Nhiệt độ không khí20 0C

- Áp suất tuyệt đối của không khí100 kPa = [1 bar] (a)

-Áp suất tương đối của hơi nước0

5 Cấp độ sạch của không khí nén

5.1 Qui định chung

Ba chất gây nhiễm bẩn chính trong không khí nén là các hạt chất rắn, nước và dầu; các chất gây nhiễm bẩn này được phân loại bằng các cấp độ sạch của không khí nén.

Các cấp độ sạch của không khí nén này tập hợp thành nhóm các nồng độ của mỗi một trong các chất gây nhiễm bẩn trên theo các phạm vi, mỗi phạm vi có một chỉ số cấp độ sạch riêng. Các giới hạn của phạm vi được liên kết với các giá trị được xác định trong thực tế.

Khi có yêu cầu, tất cả các chất gây nhiễm bẩn khác nên được công bố một cách trực tiếp bằng nồng độ riêng cho phép hoặc được xác định trong phạm vi nguồn cung cấp không khí nén; xem6.4.

5.2 Cấp độ sạch của hạt

Cấp độ sạch của hạt được nhận biết và xác định trong Bảng 1. Các phép đo phải được thực hiện phù hợp với TCVN 11256-4 (ISO 8573-4),và khi được yêu cầu, TCVN 11256-9 (ISO 8573-8).
Khi xác định được rằng có các hạt với cỡ lớn hơn 5 μm thì không thể áp dụng các cấp phân loại 1 đến 5.

Bảng 1. Cấp độ sạch đối với hạt của không khí nén


Cấp a

Số lượng lớn nhất của các hạt trên một mét khối là một hàm số của cỡ hạt, d b

0,1 μm < d ≤ 0,5 μm

0,5 μm < d ≤ 1,0 μm

1,0 μm < d≤ 5,0 μm

0

Do người sử dụng hoặc nhà cung cấp thiết bị qui định và nghiêm ngặt hơn cấp 1

1

≤ 20 000

≤ 400

≤ 10

2

≤ 400 000

≤ 6000

≤ 100

3

Không qui định

≤ 90 000

≤ 1000

4

Không qui định

Không qui định

≤ 10 000

5

Không qui định

Không qui định

≤ 100 000

Cấp

Nồng độ khối lượng b
Cp
mg/m3

6c

0 < Cp ≤ 5

7c

5 < Cp≤ 10

X

Cp >10
a. Để chứng nhận cho ký hiệu một cấp, phải đáp ứng mỗi phạm vi cỡ hạt và số lượng hạt trong phạm vi một cấp.

b. Ở các điều kiện chuẩn; xem Điều 4.

c. Xem A.3.2.2.
5.4 Cấp độ sạch đối với dầu

Các cấp độ sạch đối với tổng lượng dầu được nhận biết và qui định trong Bảng 3. Các phép đo đối với dầu dạng lỏng và son khí của dầu phải được thực hiện phù hợp với TCVN 11256-2 (ISO 8573-2). Cần lưu ý rằng, đối với các cấp 3, 4 và X, hàm lượng của hơi dầu không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ tổng; vì vậy phép đo hơi là tuỳ chọn. Khi cần thiết phải đo hơi dầu, phải sử dụng TCVN 11256-5 (ISO 8573-5).
Bảng 3 - Cấp độ sạch của không khí nén đi với lượng dầu tổng


Cấp

Nồng độ của lượng dầu tổng a (chất lỏng, son khí và hơi) mg/m3

0

Do người sử dụng hoặc nhà cung cấp thiết bị qui định và nghiêm ngặt hơn cấp 1

1

≤ 0,01

2

≤ 0,1

3

≤ 1

4

≤5

X

>5
a ở các điều kiện chuẩn ; xem Điều 4.

5.3 Cấp độ sạch cho độ ẩm và nước lỏng

Các cấp độ sạch cho độ ẩm và nước dạng lỏng được nhận biết và xác định trong Bảng 2. Các phép đo phải được thực hiện phù hợp với TCVN 11256-3 (ISO 8573-3) ,và khi được yêu cầu, TCVN 11256-8 (ISO 8573-8)

Bảng 2 - cấp độ sạch đối với độ ẩm và nước dạng lỏng của không khí nén


Cấp

Điểm sương có áp
0C

0

Do người sử dụng hoặc nhà cung cấp thiết bị qui định và nghiêm ngặt hơn cấp 1

1

≤-70

2

≤ - 40

3

≤ - 20

4

≤ + 3

5

≤ + 7

6

≤+ 10

Cấp

Nồng độ của nước dạng lỏng
Cw
g/m3

7

Cw ≤ 0,5

8

0,5 <Cw ≤5

9

5<Cw ≤ 10

X

Cw ≤ 10
aỞ các điều kiện chuẩn; xem Điều 4

5.4 Cấp độ sạch đối với dầu

Các cấp độ sạch đối với tổng lượng dầu được nhận biết và qui định trong Bảng 3. Các phép đo đối với dầu dạng lỏng và son khí của dầu phải được thực hiện phù hợp với TCVN 11256-2 (ISO 8573-2). Cần lưu ý rằng, đối với các cấp 3, 4 và X, hàm lượng của hơi dầu không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ tổng; vì vậy phép đo hơi là tuỳ chọn. Khi cần thiết phải đo hơi dầu, phải sử dụng TCVN 11256-5 (ISO 8573-5).

Bảng 3 - Cấp độ sạch của không khí nén đối với lượng dầu tổng


Cấp

Nồng độ của lượng dầu tổng a (chất lỏng, son khí và hơi) mg/m3

0

Do người sử dụng hoặc nhà cung cấp thiết bị qui định và nghiêm ngặt hơn cấp 1

1

≤ 0,01

2

≤ 0,1

3

≤ 1

4

≤5

X
<5 p="">
a ở các điều kiện chuẩn ; xem Điều 4.


5.5 Khí nhiễm bẩn

Không sử dụng các cấp độ sạch cho các khí nhiễm bẩn. Các mức nhiễm bẩn được giới thiệu trong 6.4. Các giá trị đối với các khí nhiễm bẩn phải được đo phù hợp với TCVN 11256-6 (ISO 8573-6)

5.6 Chất gây nhiễm bẩn vi sinh

Không sử dụng các cấp độ sạch cho các khí nhiễm bẩn vi sinh. Các mức nhiễm bẩn được giới thiệu trong 6.4. Các giá trị đối với các chất gây nhiễm bẩn vi sinh phải được đo phù hợp với TCVN 11256-7 (ISO 8573-7).

6 Ký hiệu

6.1 Nguyên tắc ký hiệu

Nguyên tắc ký hiệu cho cấp độ sạch của không khí nén tại điểm đo qui định phải bao gồm thông tin sau theo thứ tự đã cho và được tách ly bởi dấu hai chấm:

TCVN 11256-1:2015 (ISO 8573-1: 2010) [A: B: C:]

trong đó

A là cấp độ sạch đối với hạt; xem Bảng 1;

B là cấp độ sạch đối với độ ẩm và nước dạng lỏng; xem Bảng 2;

CA là cấp độ sạch đối với dầu; xem Bảng 3.

6.2 Ký hiệu không qui định

Khi không qui định một cấp độ sạch cho bất cứ chất gây nhiễm bẩn cụ thể nào A, B hoặc C thì ký hiệu phải được thay bằng dấu gạch ngang. Trong ví dụ được cho dưới đây không có sự phân loại đối với độ ẩm hoặc nước trong chất lỏng.

TCVN 11256-1:2015 (ISO 8573-1: 2010) [A: -: C].

6.3 Ký hiệu cho cấp X

Khi mức nhiễm bẩn rơi vào trong phạm vi cấp X thì nồng độ cao nhất của chất gây nhiễm bẩn phải được cho trong các dấu ngoặc tròn. Trong ví dụ được cho dưới đây, nồng độ của nước trong chất lỏng, Cw là 15 g/m3.

TCVN 11256-1:2015 (ISO 8573-1: 2010) [A: X(15): C].

6.4 Ký hiệu (tuỳ chọn) của khí nhiễm bẩn hoặc chất gây nhiễm bẩn vi sinh

Các khí nhiễm bẩn và chất gây nhiễm bẩn vi sinh phải được nhận biết dưới dạng một phần bổ sung vào ký hiệu được cho trong 6.1. như sau:

- TCVN 11256-6 (ISO 8573-6) [chất gây nhiễm bẩn & giá trị đo & đơn vị đo];

- TCVN 11256-6 (ISO 8573-6) [chất gây nhiễm bẩn thêm nữa & giá trị đo & đơn vị đo];

- TCVN 11256-7 (ISO 8573-7) [giá trị cfu/m3].

VÍ DỤ: TCVN 11256-1:2015 (ISO 8573-1: 2010) [A: B: C:]

- [SO2≤ 0,01 mg/kg];

- [CO2≤ 1 mg/kg];

- [CO ≤ 0,1 mg/kg];

- [5 (cfu/m3)] (ở đây cfu ký hiệu các thành phần khuẩn lạc).

Phụ lục A

(Tham khảo)

Hướng dẫn

A Đặc tính kỹ thuật của độ sạch của không khí

Đặc tính kỹ thuật của độ sạch của không khí được cho trong tiêu chuẩn này có ý định đưa ra hướng dẫn về độ sạch của không khí được mong đợi trong hệ thống không khí nén hơn là đề cập đến một bộ phận xử lý không khí duy nhất. Nên nhận thấy rằng việc đạt được bất cứ đặc tính kỹ thuật đã cho nào về độ sạch của không khí không thể thực hiện được chỉ bằng một tổ hợp thiết bị mà cũng cần phải có sự lựa chọn đặc tính kỹ thuật của các chất bôi trơn/ làm nguội thích hợp và điều khiển chính xác các thông số vật lý như nhiệt độ. Việc điều khiển chính xác các thông số như nhiệt độ có ảnh hưởng đến trạng thái vật lý của các chất lỏng có thể trở thành sơn khí hoặc hơi. Để duy trì độ sạch của không khí trong một hệ thống không khí nén, điều chủ yếu cần phải quan tâm là phải tuân theo khuyến nghị của nhà cung cấp về các khoảng thời gian bảo dưỡng.

A.2 Các ứng dụng chuyên dùng

Tiêu chuẩn này có thể thích hợp cho xác định đầy đủ các yêu cầu của các ứng dụng chuyên dùng. Có thể xảy ra trường hợp như, đối với các ứng dụng như không khí để thở, không khí cho y tế, thực phẩm và đồ uống, cần quan tâm đến việc kiểm soát cáo chất gây nhiễm bẩn khác không được nhận dạng trong phân loại hoặc không được tính đến như một chất gây nhiễm bẩn để qui định yêu cầu này một cách đầy đủ. Cần thiết phải tra cứu các nguồn thông tin khác như dược điểm, đặc tính kỹ thuật của không khí để thở, và các tiêu chuẩn của phòng sạch trước khi có thể xác lập đặc tính kỹ thuật cho độ sạch của không khí. Ngoài ra, các yêu cầu của quốc gia đang được sử dụng cũng có thể qui định việc kiểm tra thường xuyên cho các ứng dụng như các nguồn cung cấp không khí để thở.

A.3 Các chất gây nhiễm bẩn

A3.1 Khái niệm chung

Các chất gây nhiễm bẩn có thể tồn tại ở các dạng chất rắn, chất lỏng hoặc chất khí. Chúng có ảnh hưởng đối với nhau (ví dụ các hạt chất rắn kết tụ với sự hiện diện của dầu hoặc nước để tạo thành các hạt lớn hơn; dầu và nước tạo thành một chất nhũ tương) hoặc ngưng tụ (ví dụ hơi dầu hoặc hơi nước) bên trong đường ống của hệ thống không khí nén.

A.3.2 Chất rắn

A.3.2.1 Khái niệm chung

Các chất gây nhiễm bẩn ở dạng rắn bắt nguồn từ nhiều nguồn khắc nhau, ví dụ, các hạt bụi từ môi trường xung quanh bị hút vào bởi cửa nạp không khí nén hoặc bởi sự mài mòn hoặc ăn mòn trongphạm vi hệ thống không khí nén. Các chất gây nhiễm bẩn này có thể thay đổi từ dạng hạt rất lớn tới các hạt cực nhỏ có cỡ kích thước nhỏ hơn micromet. Hơn nữa các hạt chất rắn có thể là các hạt trơ hoặc các thành phần tạo thành khuẩn lạc.

A.3.2.2 Các cấp hạt 6 và 7

Các dụng cụ và máy công nghiệp được vận hành bằng năng lượng khí nén -thủy lực thường được cung cấp không khí được lọc bằng các bộ phận lọc thông dụng có cỡ hạt danh nghĩa khoảng 5 μm (cấp 6) và 40 μm (cấp 7). Các định mức này đã được áp dụng nhiều năm trước đây trước khi phát triển các hệ thống không khí nén trong khi vẫn giữ được các tổn thất áp suất (và do đó là các tổn thất năng lượng) ở mức tối thiểu.

Các định mức này không phải là các định mức lọc hạt tuyệt đối và độ sạch của không khí được cung cấp bởi các bộ lọc này được qui định bởi các bộ lọc có hiệu suất lọc danh nghĩa tối thiểu là 95 % hạt danh nghĩa, nghĩa là 95% hạt 5 μm đối với cấp 6 và 95 % các hạt 40 đối với cấp 7, khi được thử như đã mô tả trong ISO 12500-3.

A.3.3 Chất lỏng

Các chất gây nhiễm bẩn ở dạng lỏng trong phạm vi hệ thống không khí nén chủ yếu là nước và chất bôi trơn/làm nguội của máy nén khi các chất gây nhiễm bẩn dạng lỏng khác có thể hiện diện do bị hút vào cửa nạp của máy nén khí từ môi trường xung quanh. Nồng độ các chất gây nhiễm bẩn này phụ thuộc vào nhiệt độ và áp suất. Vì thế, các chất lỏng có thể hiện diện cho sự ngưng tụ của các hơi của chúng. Nồng độ của chúng có thể thay đổi từ các nồng độ cao của dòng chất lỏng trên thành (ống) tới các giọt và các son khí cực nhỏ có cỡ kích thước nhỏ hơn micromet.

Các chất gây nhiễm bẩn dạng lỏng có thể thúc đẩy sự ăn mòn, đặc biệt là trong trường hợp của nước trong phạm vi hệ thống phân phối không khí nén đã tạo ra thêm các chất gây nhiễm bẩn. Các chất gây nhiễm bẩn dạng lỏng được tạo ra từ các chất bôi trơn/ làm nguội của máy nén khí nên tương thích với các vòng bít kín và đường ống kim loại không chứa sắt, bao gồm cả nhân và chất dẻo.

A.3.4 Chất khí

Các chất gây nhiễm bẩn ở dạng khí thường gồm có hơi nước và hơi của chất bôi trơn/ làm nguội trong máy nén khí, nồng độ của chúng phụ thuộc vào cả nhiệt độ và áp suất của khí. Các chất gây nhiễm bẩn dạng khí khác có thể hiện diện do bị hút vào cửa nạp không khí của máy nén khí từ môi trường xung quanh. Các chất gây nhiễm bẩn dạng khí có thể hòa tan trong các chất lỏng hoặc có thể tự ngưng tụ thành dạng lỏng do nhiệt độ giảm đi hoặc áp suất tăng lên.

THƯ MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] ISO 3649, Cleaning equipment for air or other gases - Vocabulary (Thiết bị làm sạch dùng cho không khí hoặc các khí khác - Thuật ngữ và định nghĩa);

[2] ISO 12500-3, Filters for compressed air- Test methods - Part 3: Particulates (Các bộ lọc dùng cho không khí nén - Phương pháp thử - Phần 3: Hạt);

[3] A guide to the measurement of humidity, National Laboratory, UK, ISBN 0-904457-24-9.

Thẩm định khí nén

Thẩm định khí nén bao gồm các xét nghiệm như xác định độ ẩm, sự hiện diện của hàm lượng dầu và đánh giá vi sinh vật.
Thẩm định khí nén dùng cho sản xuất dược phẩm

Khí nén được sử dụng trong các khu vực khác nhau của cơ sở sản xuất dược phẩm. Không khí nén có thể chứa chất gây ô nhiễm có thể gây ô nhiễm trong các sản phẩm dược phẩm. Do đó, Thẩm định khí nén là cần thiết để tạo ra sản phẩm chất lượng.

Yêu cầu đối với quy trình Thẩm định

  1. Metanol khô
  2. Ống dò hơi dầu
  3. Màng vô trùng 0,45m (đường kính 47mm)
  4. Đĩa Petri vô trùng
  5. Sterile Soybean casein digest agar (Môi trường nuôi cấy vi sinh đã tiệt trùng)
  6. Sterile MacConkey's agar (chỉ thị môi trường nuôi cấy vi sinh đã tiệt trùng)
  7. Sterile Brilliant green agar (môi trường cấy vi sinh đã tiệt trùng)
  8. Sterile Mannitol salt agar (môi trường cáy vi sinh đã tiệt trùng)
  9. Sterile Cetrimide agar (môi trường cáy vi sinh đã tiệt trùng)
  10. Sterile Soybean casein digest medium (môi trường cáy vi sinh đã tiệt trùng)

Cách thức thẩm định

Thử nghiệm khí nén cho sự hiện diện của độ ẩm, sự hiện diện của dầu và tổng số hiếu khí khả thi và mầm bệnh tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hoặc vật liệu đóng gói chính.

1 Xác định độ ẩm

1.1 Sủi bọt khí mẫu qua khoảng 150 ml. metanol khô trong 4 phút 30 giây với tốc độ 5 L / phút. (Điều này mang lại 22,5 lít không khí tương đương với 28,6 g không khí).

1.2 Pha loãng metanol thành 200 ml. trong bình định mức. Ghi lại ml. KF cần cho 20 ml. metanol loại bỏ từ 200 ml. bình giữ nhiệt. Đặt cách đọc này là (X) ml.

1.3 Ghi lại ml. KF cần cho 20 ml. Methanol từ cùng một kho được sử dụng để tạo bọt khí. Đặt cách đọc này là (Y) ml.

1.4 Xác định đọc mẫu trùng lặp và tính riêng hai kết quả bằng cách sửa lỗi đọc trống. Tính% Độ ẩm bằng cách sử dụng công thức sau:

% Độ ẩm trong mẫu khí nén = (X-Y) x KF x 200 x 100
28.6 x 20 x 1000

2 Sự hiện diện của dầu (Bằng cách sử dụng ống dò dầu sương mù):

2.1 Kết nối đồng hồ đo lưu lượng qua ống từ đến điểm sau bộ lọc 1 m của đường khí nén. Điều chỉnh tốc độ dòng chảy 1 lít mỗi phút với sự trợ giúp của núm điều chỉnh.

2.2 Ngắt lời khuyên một cách cẩn thận một ống dò dầu sương mù và chèn một ống vào giá đỡ ống.

2.3 Gắn giá đỡ ống cao su vào ổ cắm đo lưu lượng. Tạo kết nối của ống dò sương mù dầu để đầu vào mẫu từ mũi tên G ► trên ống dò sương mù dầu chỉ ra và thoát ra từ đầu khác như trong hình.

2.4 Bật lưu lượng khí nén và Thẩm định đồng hồ đo lưu lượng theo thông số kỹ thuật, tức là tốc độ dòng lấy mẫu là 1 lít mỗi phút. Cho phép khí nén đi qua ống dò dầu trong 7 giờ (420 phút).

2.5 (Đồng hồ đo lưu lượng được đặt thành 1 lít / phút, \ trong 420 phút = 420000 ml không khí được lấy mẫu).

2.6 Ngay khi hết thời gian lấy mẫu, hãy tắt dòng chảy và tháo ống ra khỏi giá đỡ ống. Quan sát lớp đọc thay đổi màu được đánh dấu trên ống ngay lập tức. Quan sát sự thay đổi màu sắc.

ví dụ. Đối với Gastec dầu sương mù ống Airtec thay đổi màu sắc từ Salmon Pink sang Pale Blue.

2.7 Tính nồng độ thực theo công thức:

Sự cô đăc thực (mg/m3)= Số đọc được trên ống nghiệm x 20000
420000
Lưu ý: Nếu số đọc ống nhỏ hơn 0,2 mg / m3 báo cáo kết quả dưới 0,01 mg / m3

3 Đánh giá vi sinh vật


3.1 Khử trùng bình lấy mẫu không khí cùng với 100 ml SCDM, ống silicon cho đầu vào và đầu ra.

3.2 Đưa tổ hợp đến khu vực lấy mẫu và vệ sinh vị trí lấy mẫu với 70% IPA.

3.3 Mở van của hệ thống khí nén trong năm phút và cho phép không khí thoát ra ngoài.

3.4 Đặt đầu cuối của ống silicon đầu vào trên vị trí lấy mẫu và kết nối với đồng hồ đo lưu lượng và đặt đầu ra của ống silicon được nối với đồng hồ đo lưu lượng trong bình lấy mẫu.

3.5 Lấy không khí trong 100 ml môi trường tiêu hóa casein đậu nành vô trùng trong 20 phút [Đồng hồ đo lưu lượng được đặt thành 50 lít / phút, \ trong 20 phút = 1000 lít không khí được lấy mẫu). Trong phòng thí nghiệm, lọc toàn bộ hàm lượng (tức là 100 ml. SCDM trong đó 1000 lít không khí đã được lấy mẫu) qua bộ lọc màng 0,45 m. Sau khi lọc, đặt tờ giấy lên tấm đậu nành Casein Digest Agar và ủ ở 30 - 35 ° C cho tổng số hiếu khí khả thi trong 5 ngày. Sau khi ủ, đếm số lượng khuẩn lạc và ghi lại kết quả là CFU / m3.

3.6 Cho phép 1000 lít không khí được lấy mẫu trong SCDM theo bước trên. Ủ bình trung bình ở 36-38 ° C trong 48 giờ.

3.7 Sau khi ủ, tạo một vòng lặp trên môi trường chọn lọc sau (Bảng 1). Đảo ngược và ủ các tấm ở 36-38 ° C trong 48 giờ. Sau khi ủ, quan sát các tấm cho các đặc tính khuẩn lạc (nếu được phát triển) và so sánh với bảng 2 được đưa ra dưới đây. Để Thẩm định thêm, tiến hành kiểm tra nhuộm và tuân thủ Gram.

Bảng 1: Tên của các sinh vật với Phương tiện chọn lọc của chúng.

Số seri Tên của sinh vật Chọn loại môi trường theo vi sinh vật
1 Escherichia coli MacConkey's agar.
2 Salmonella sp. Brilliant green agar.
3 Pseudomonas aeruginosa Cetrimide agar.
4 Staphylococcus aureus Mannitol salt agar.

Bảng 2: Đặc điểm quần thể của các sinh vật khác nhau.

Số seri Chọn loại môi trường Đặt điểm của các quần thể
1 Cetrimide agar Generally colorless to greenish.
2 Mannitol salt agar Golden yellow
3 MacConkey's agar Brick red colored colonies with precipitation of bile.
4 Brilliant Green Agar Small, transparent and colorless or opaque, pinkish or white (frequently surrounded by pink or red zone.

TIÊU CHÍ CHẤP NHẬN

  1. Độ ẩm: Không quá 0,25%
  2. Sự hiện diện của dầu: Không quá 0,01 mg / m3
  3. Tổng số hiếu khí khả thi: Cảnh báo: NMT 25 CFU / m3 Hành động: NMT 50 CFU / m3
  4. Các mầm bệnh: E.coli, Salmonella Sp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus không nên có.
Xem thêm các tiêu chuẩn khí nén để xác định TIÊU CHÍ CHẤP NHẬN cho tầng cấp khí nén khác nhau.
Tiêu chuẩn khí nén Việt Nam tương đương ISO 8573-1:20

Giới hạn cho các chất gây ô nhiễm không khí khác nhau:


Thông số này dùng tính toán thông gió giảm nồng độ hạt trong không khí xuống theo yêu cầu.
Dùng để tính toán số lần trao đổi không khí cho phù hợp với những phòng có chứa những hóa chất nguy hại.

Chất ô nhiễm Giới hạn phơi nhiễm cho phép
(PEL) (1)
Acetaldehyd 200 ppm
A-xít a-xê-tíc 10 ppm
Acetone 1000 ppm
Amoniac 50 ppm
Amiăng (2) 0,1 sợi / centimet khối
Benzen (2) 1 ppm
Brom 0,1 ppm
Cadmium (3) 5 gg / m 3
Cạc-bon đi-ô-xít 5000 ppm (1000 ppm 8 giờ ASHRAE)
Carbon disulfide 200 ppm
Carbon monoxide 50 ppm (9 ppm 8 giờ, 35 ppm 1 giờ ASHRAE)
Carbon tetraclorua (3) 10 ppm
Clo 1 ppm (4)
Cloroform 50 ppm (4)
Cresol 5 ppm
Ethanol (rượu etylic) 1000 ppm
Ethyl clorua 1000 ppm
Flo 0,1 ppm
Formaldehyd (3) 0,75 ppm
Xăng 300 ppm
Hydro xyanua 10 ppm
Iốt 0,1 ppm (4)
Ôxít sắt (khói) 10 mg / m 3
Rượu isopropyl 400 ppm
Chì 50 gg / m 3
Hợp chất mangan 5 mg / m 3
thủy ngân 1 mg / 10 m (4)
Methanol (rượu Methyl) 200 ppm
Oxit nitric 25 ppm
Nito đioxit 5 ppm (4) (0,05 ppm 1 năm ASHRAE)
Khí quyển 0,05 ppm (0,12 ppm 1 giờ ASHRAE)
Vật rất nhỏ 50 g / m 3 1 năm, 150 g / m 3 24 giờ ASHRAE
Propan (5) 1000 ppm
Hợp chất Selen 0,2 mg / m 3
Lưu huỳnh đioxit 5 ppm (0,03 ppm 1 năm, 0,14 ppm 24 giờ ASHRAE)
Axit lưu huỳnh 1 mg / m 3
Hợp chất Tellurium 0,1 mg / m 3
Tetraethyl chì 0,075 mg / m 3
Toluen 200 ppm
Turpentine 100 ppm
Vinyl clorua (2) 1 ppm
Kẽm oxit, khói 5 mg / m 3
Kẽm oxit, bụi 15 mg / m 3
(1) PEL -Permissible Exposure Limit - thời gian trong 8 giờ trung bình - tiếp xúc với nhân viên đến bất kỳ chất nào được liệt kê, trong bất kỳ ca làm việc 8 giờ một tuần làm việc 40 giờ, tối đa không quá thời gian 8 giờ trọng giới hạn trung bình cho cho chất đó - OSHA, Cơ quan quản lý sức khỏe và an toàn lao động

(2) Chất gây ung thư ở người - đã được xác nhận

(3) Chất gây ung thư ở người - nghi ngờ

(4) Nồng độ trần chấp nhận được

(5) Gây ngạt thở

[img width="320" height="189" rel="ô nhiểm không khí" src="https://1.bp.blogspot.com/-oUibQeJ-sSM/Xnm-kh4eg_I/AAAAAAAAGDo/iiC3zEHfybYv2zQd-xWsdNtkTXr73_jlgCLcBGAsYHQ/s320/o-nhiem-khong-khi.jpg"/]

Yêu cầu của hệ thống báo động trong các thiết bị quan trọng theo GMP


Hệ thống báo động trong các thiết bị dược phẩm là bắt buộc để thông báo sự cố thiết bị hoặc bất kỳ thay đổi quan trọng nào trong điều kiện môi trường.

Nguyên nhân tạo ra báo động?

[img featured="0" width="320" height="225" rel="Hệ thống báo động trong GMP" src="https://3.bp.blogspot.com/-vraJoneI-Zw/XngzKZFrU_I/AAAAAAAAGCc/xZOKNli9EhghbFxnEvT4wLYOCE0QOXoVwCLcBGAsYHQ/s320/bao-dong-trong-gmp.jpg"/]
Các hệ thống báo động thường là dấu hiệu đầu tiên về việc các quy trình cơ bản được hiểu và kiểm soát. Báo động phiền toái phải được loại bỏ và các báo động được phân loại và ưu tiên để kết nối của chúng với chất lượng sản phẩm được hiểu rõ ràng.

Ít nhất hai nguyên tắc được chấp nhận phổ biến đặc trưng cho báo động. Hệ thống báo động nên được thiết kế để cảnh báo, thông báo và hướng dẫn người vận hành giúp họ thực hiện công việc tốt hơn.

Một báo động sẽ đại diện cho một tình huống bất thường đòi hỏi phải có phản ứng. Tương tự như các hệ thống báo động trong các ngành công nghiệp khác, trong ngành dược phẩm, các hệ thống này thường bao gồm một số tập trung vào các mục tiêu an toàn và môi trường theo định nghĩa của OSHA, EPA, EHS của công ty và giấy phép của chính quyền địa phương

Tuy nhiên, các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học cũng được FDA chấp nhận, mối quan tâm hàng đầu là chất lượng sản phẩm. FDA hy vọng rằng các quy trình và hệ thống liên quan đến sản xuất một loại thuốc phải đủ tiêu chuẩn / xác nhận và tuân thủ các Thực hành Sản xuất Tốt (cGMPs) hiện tại. Chúng bao gồm các hệ thống báo động.

Chức năng chung của báo động

Chức năng chung của báo động là cảnh báo về bất kỳ tình trạng nguy hiểm nào là mối nguy hiểm đe dọa đến tính mạng hoặc bất kỳ tình trạng môi trường quan trọng nào như báo cháy xây dựng, v.v.

Nhưng trong cơ sở sản xuất dược phẩm, yêu cầu báo động âm thanh trong thiết bị quan trọng có tầm quan trọng rất lớn bởi vì sự thay đổi nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm dược phẩm hoặc nó có thể làm thay đổi kết quả phân tích.

Trong các thiết bị dược phẩm như buồng theo dõi độ ổn định, thiết bị gia nhiệt, tủ lạnh, kho bảo quản ở nhiệt độ thấp. Báo động được sử dụng để chỉ ra sự cố của thiết bị và các điều kiện nhiệt độ bất thường như sự cố của động cơ hoặc môi trường trong buồng ổn định.

Một báo động trong thiết bị có thể cảnh báo về sự cố của thiết bị, điều kiện môi trường không an toàn hoặc bất kỳ quá trình nào vượt quá giới hạn chịu đựng.

Tại sao phải có hệ thống báo động

Kể từ vài năm trước, các cơ quan quản lý (WHO) cũng đang quan sát hệ thống báo động của các thiết bị quan trọng. Điều này làm cho nó quan trọng hơn trong môi trường sản xuất dược phẩm. WHO đã ban hành nhiều thư cảnh báo khác nhau do thiếu các báo động.

Các chuyên gia sản xuất dược phẩm cũng thường mong muốn phân tích dữ liệu quá trình dựa trên số lô hàng. Điều này cho phép họ so sánh một lô cụ thể với một lô khác, tạo điều kiện cho việc tạo các báo cáo theo đợt và cho phép họ truy cập thông tin liên quan đến các tình huống bất thường cụ thể có thể xảy ra trong một đợt. Thật không may, nhiều hệ thống tự động hóa thương mại không bao gồm số lô trong dữ liệu quy trình hoặc thẻ hồ sơ báo động.

Các trường hợp không có hệ thống báo động

  • Không có dữ liệu để chứng minh rằng báo động buồng theo dõi độ ổn định sẽ hoạt động theo yêu cầu trong trường hợp xảy ra hiện ẩm ướt.
  • Báo động có sự tăng nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp của máy gia nhiệt. Thiết bị báo động của tủ lạnh và tủ đông chỉ có thể nghe thấy ở khu vực lân cận thiết bị và không có hệ thống nào để thông báo cho nhân viên về các báo động này sau nhiều giờ hoặc cuối tuần nghỉ ở nhà.

Hướng dẫn ISPE để quản lý rủi ro có việc thực hiện một hệ thống đáng báo động trong sản xuất dược phẩm.

Trong các thiết bị nơi nhiệt độ tăng có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, phải thực hiện một hệ thống báo động.

Một hệ thống báo động thiết bị nên cảnh báo cho người có trách nhiệm và kỹ thuật bằng cách nhắn tin trong giờ không làm việc hoặc cuối tuần để đảm bảo khắc phục sự cố nhanh chóng.

Một đánh giá rủi ro nên được thực hiện cho mức độ quan trọng của báo động tùy thuộc vào ảnh hưởng của nó đến chất lượng sản phẩm.

Thất bại của mỗi báo động nên được đánh giá mức độ quan trọng của từng cá nhân. Mức độ quan trọng của GMP

  1. Chứa các báo động rằng sự cố có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sản phẩm
  2. Báo động những sự cố đó có ảnh hưởng đến quá trình hoặc hệ thống nhưng không trực tiếp đến chất lượng sản phẩm.
  3. Khi sự cố báo động không ảnh hưởng đến sản phẩm hoặc hệ thống.
SOP và hướng dẫn vận hành có thể tồn tại nhưng có thể không truy cập được khi xảy ra tình huống bất thường lớn trên sàn nhà máy.

Đôi khi, tài liệu cơ bản bị thiếu. Ví dụ, khi hợp lý hóa các báo động riêng lẻ, một số nhóm thiết kế dự án không thể ghi lại lý do trong việc chọn giá trị thuộc tính và không ghi lại phản hồi của nhà điều hành dự kiến ​​đối với các tình huống bất thường. Hãy nhớ lại rằng một báo động hiệu quả sẽ cảnh báo, thông báo và cung cấp hướng dẫn cho phản ứng dự kiến.

Trong môi trường pháp lý hiện nay, các công ty dược phẩm nên bao gồm các yêu cầu của hệ thống báo động trong đặc điểm kỹ thuật yêu cầu người dùng của họ đối với các công cụ quan trọng để đáp ứng các yêu cầu cGMP của FDA và các cơ quan quản lý khác.

Quy trình chuẩn bị nước cất pha tiêm (WFI) trong dược phẩm

Nước pha tiêm được sử dụng trong sản xuất vô trùng và việc chuẩn bị và lưu trữ là một quá trình quan trọng.
Nước pha tiêm WFIVề cơ bản có hai loại nước pha chế trong dược phẩm. Quy trình chuẩn bị nước cho tiêm (WFI) và quy trình chuẩn bị nước tinh khiết.

Các tiêu chuẩn phân tích cho hai loại nước này gần như rất giống nhau, điểm khác biệt duy nhất là hệ thống Water for Injection (WFI) trong dược phẩm có tiêu chuẩn kiểm soát vi khuẩn chặt chẽ hơn tiêu chuẩn USP đối với quy trình xử lý nước tinh khiết và phải vượt qua xét nghiệm nội độc tố vi khuẩn.

Phương pháp chuẩn bị nước cất pha tiêm (WFI)

Các phương pháp chuẩn bị rất giống với một điểm cụ thể, tuy nhiên, quy trình chuẩn bị Nước để tiêm (WFI) trong dược phẩm phải bao gồm kỹ thuật chưng cất hoặc kỹ thuật thẩm thấu ngược hai lần (RO Two Pass).

Khử Clo trong nước pha tiêm WFI

Khử clo: Điều này đề cập đến việc loại bỏ clo khỏi nước. Có một số cách khử clo. Điều này bao gồm tiêm một chất khử như [tooltip url="https://vi.wikipedia.org/wiki/Natri_metabisunfit" title="natri metabisulfite"]/Natri metabisunfit hay natri pyrosunfit là hợp chất vô cơ có công thức Na2S2O5[/tooltip] và tiếp xúc với một lượng lớn tia UV có thể khử clo. Tuy nhiên, phổ biến nhất là lọc thông qua phương tiện than hoạt tính.

Quá trình chuẩn bị nước để tiêm (WFI) trong dược phẩm được khử clo bằng carbon. Carbon khử clo bằng cách phản ứng hóa học với clo tự do trong nước để tạo thành axit hydrochloric và carbon monoxide hoặc dioxide. Liều cao của tia UV được sử dụng rộng rãi trong các hệ thống lọc nước cho cả khử trùng và khử TOC. Một ứng dụng khác của UV là khử clo mặc dù đây là một quá trình tương đối mới.

Khử Ion trong nước pha tiêm WFI

Loại bỏ ion: Về cơ bản có ba loại quá trình khử ion bao gồm các quá trình màng, quá trình trao đổi ion và quá trình chưng cất. Màng được sử dụng trong các hệ thống lọc nước để loại bỏ các ion, loại bỏ các hạt, loại bỏ các hợp chất hữu cơ và loại bỏ các sinh vật sống. Màng lọc khác nhau về kích thước lỗ rỗng, trọng lượng phân tử và thậm chí về khả năng loại bỏ ion.

Màng loại bỏ ion bao gồm các màng như màng thẩm thấu ngược và màng lọc nano. Chúng được sử dụng trong các quá trình khử ion. Các hệ thống trao đổi ion cung cấp thêm quá trình khử ion, làm cho nước có độ dẫn thấp hơn nhiều so với yêu cầu và nó cũng cung cấp một bản sao lưu cho quá trình màng. Chưng cất cũng có thể được sử dụng để loại bỏ ion, tuy nhiên, nó rất tốn kém.

Kiểm soát vi khuẩn: 

Trong kiểm soát vi khuẩn, người ta phải cẩn thận để đảm bảo rằng vi khuẩn không truyền vào nước dược phẩm để tiêm. Kiểm soát vi khuẩn bao gồm cả quy trình và thiết bị. Thiết bị sử dụng là đèn cực tím (UV), hệ thống tạo ozone để sản xuất ozone, hệ thống sưởi ấm để xử lý nhiệt, và hệ thống phun và tuần hoàn hóa chất. Các quy trình trong quy trình này bao gồm vệ sinh định kỳ và cả các kỹ thuật vận hành chung để tránh sự xâm nhập của vi khuẩn.

Kiểm soát vi khuẩn thường được áp dụng trong quá trình xử lý, lưu trữ và thậm chí phân phối. Ánh sáng tia cực tím là một phương pháp khử trùng tuyệt vời để khử trùng nước để tiêm (WFI). Vệ sinh nhiệt liên quan đến việc sử dụng nhiệt để tiêu diệt vi khuẩn. Ozone cũng có thể được sử dụng vì nó là một tác nhân oxy hóa rất mạnh, do đó, nó có thể oxy hóa vi khuẩn. Hóa chất cũng có thể được sử dụng để tiêu diệt vi khuẩn như một phương tiện kiểm soát vi khuẩn.

Loại bỏ các tạp chất cụ thể: 

Có nhiều nguồn nước khác nhau để tiêm (WFI) được sử dụng trong quá trình chuẩn bị trong dược phẩm. Mỗi nguồn là khác nhau và do đó khả năng của vấn đề ô nhiễm cụ thể là có thể. Các chất gây ô nhiễm này bao gồm Sắt, mangan, hydro sunfua, các ion cứng, chất hạt, độ dẫn cao. Lọc có thể được sử dụng để loại bỏ bất kỳ tải nặng. Bộ lọc dạng ống mực cũng được sử dụng để loại bỏ về cơ bản bất kỳ hạt có kích thước. Tuy nhiên, chúng đắt tiền.

Giai đoạn cuối cùng là lưu trữ. Chăm sóc và vệ sinh phải được duy trì trong quá trình lưu trữ WFI. Kiểm soát vi khuẩn cũng phải được kết hợp ở giai đoạn này.

Tầm quan trọng và duy trì chênh lệch áp suất trong khu vực sản xuất

Bài viết nói về tầm quan trọng của chênh lệch áp suất trong sản xuất dược phẩm, phòng sạch Bệnh Viện  và cách duy trì để ngăn ngừa nhiễm chéo.

chênh lệch áp suất trong phòng sạch

Chênh lệch áp suất là chênh lệch giữa áp suất khí quyển giữa khu vực sản xuất, phòng sạch bệnh viện và môi trường xung quanh. Nó được đo bằng Pascal bằng máy đo áp suất magnehelic.
đồng hồ đo chênh lệch áp suất trong phòng sạch

Theo hướng dẫn của WHO về hệ thống HVAC, 10-15 pascal áp suất chênh lệch được duy trì giữa sản xuất và các khu vực xung quanh. Khu vực vô trùng phải luôn được điều áp cao hơn khu vực không vô trùng và luồng không khí phải luôn luôn từ khu vực vô trùng đến khu vực không vô trùng. Sự chênh lệch áp suất này được duy trì bởi hệ thống HVAC. Trong khu vực sản xuất máy tính bảng, chênh lệch áp suất giúp ngăn ngừa ô nhiễm chéo.

Ảnh hưởng của chênh áp suất trong khu sản xuất thuốc viên

Các hạt bụi được tạo ra trong khu vực tạo hạt, dập viên (sản xuất dược phẩm); những sản phẩm này có thể làm nhiễm bẩn các sản phẩm khác đang được sản xuất ở khu vực lân cận. Trong chênh lệch áp suất sản xuất vô trùng ngăn chặn sự xâm nhập của các hạt và vi khuẩn trong phòng sản xuất vô trùng.

Cần duy trì áp lực dương trong hành lang hơn các khu vực dập viên để giảm thiểu nhiễm chéo. Nhưng cần phải có các chốt gió (Air lock) áp suất cao hơn trước khi đi vào hành lang trong khi duy trì áp suất hành lang cao hơn các phòng sản xuất.
Phân áp suất khu dập viên
MẶT BẰNG PHÂN PHÒNG KHU SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

Những luồng khí này ngăn luồng khí trực tiếp từ khu vực không được kiểm soát đến khu vực được kiểm soát và giúp giảm thiểu sự xâm nhập của không khí ô nhiễm vào khu vực được kiểm soát. Trong khu vực sản xuất vô trùng, phòng sản xuất được duy trì dưới áp lực dương so với hành lang xung quanh vì có nhiều khả năng nhiễm khuẩn thay vì nhiễm chéo.

Điều quan trọng là phải thực hiện các thử nghiệm chênh lệch áp suất và phục hồi tại thời điểm xác nhận hệ thống HVAC. Đồng hồ đo áp suất cũng cần được hiệu chuẩn tại thời điểm xác nhận HVAC.

Liên quan: Kiểm tra xác nhận hệ thống HVAC

Hướng dẫn duy trì chênh lệch áp suất trong phòng sạch

Điều quan trọng là phải có một phòng sạch đực xây dựng tốt và cửa sổ và cửa ra vào kín khí để duy trì áp suất chênh lệch cần thiết. Báo động giảm áp cũng được sử dụng để chỉ ra áp suất thấp ở các khu vực quan trọng. Chênh lệch áp suất cành lớn có thể gây khó khăn khi mở cửa, đặc biệt là trong các cơ sở có áp suất chênh lệch nhiều cấp. Một số cơ sở đang sử dụng cửa trượt để ngăn chặn vấn đề này nhưng rất khó để làm cho cửa trượt không bị rò rỉ.

[full-post]

Tài liệu hướng dấn thiết kế hệ thống HVAC của WHO

Hướng dẫn bổ sung về thực hành sản xuất tốt cho hệ thống sưởi, thông gió và điều hòa không khí cho các dạng bào chế dược phẩm không vô trùng.
Tài liệu hướng dấn thiết kế hệ thống HVAC của WHO

Bài viết liên quan: Who guidelines TRS 957 Tiếng Việt

Hệ thống sưởi, thông gió và điều hòa không khí (HVAC) đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo sản xuất các sản phẩm dược phẩm chất lượng. Một hệ thống HVAC được thiết kế tốt cũng sẽ cung cấp các điều kiện thoải mái cho người vận hành.

Những hướng dẫn này chủ yếu tập trung vào các khuyến nghị cho các hệ thống cho các nhà sản xuất các dạng bào chế rắn. Các hướng dẫn cũng đề cập đến các hệ thống hoặc thành phần khác không liên quan đến các nhà máy sản xuất dạng bào chế rắn, nhưng có thể giúp đưa ra sự so sánh giữa các yêu cầu đối với các nhà máy dạng bào chế rắn và các hệ thống khác.

thiết kế hệ thống HVAC của WHO

Thiết kế hệ thống HVAC tạo ra các bố cục kiến ​​trúc liên quan đến các hạng mục như vị trí khóa khí, cửa ra vào và hành lang. Các thành phần kiến ​​trúc có ảnh hưởng đến các tầng chênh lệch áp suất phòng và kiểm soát ô nhiễm chéo.

Ngăn ngừa ô nhiễm và ô nhiễm chéo là một xem xét thiết kế thiết yếu của hệ thống HVAC. Theo quan điểm của các khía cạnh quan trọng này, thiết kế của hệ thống HVAC cần được xem xét ở giai đoạn thiết kế khái niệm của một nhà máy sản xuất dược phẩm.

Nhiệt độ, độ ẩm tương đối và thông gió phải phù hợp và không ảnh hưởng xấu đến chất lượng dược phẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản hoặc hoạt động chính xác của thiết bị.

Tài liệu này nhằm hướng dẫn cho các nhà sản xuất dược phẩm và thanh tra của các cơ sở sản xuất dược phẩm về thiết kế, lắp đặt, định tính và bảo trì hệ thống HVAC.

Những hướng dẫn này nhằm bổ sung cho những hướng dẫn được cung cấp trong Thực hành sản xuất tốt cho các sản phẩm dược phẩm và nên được đọc cùng với hướng dẫn chính. Do đó, các tiêu chuẩn bổ sung được giải quyết theo các hướng dẫn hiện tại nên được coi là bổ sung cho các yêu cầu chung được nêu trong Hướng dẫn chính.

Xem chi tiết WHO TRS 961 Annex 5 bên dưới



[warning title="Liên hệ quảng cáo" icon="check-circle"]

KSNguyễn Hoàng Quốc Ấn chuyên thiết kế phòng sạch, nhà máy dược, bệnh viện, phân xưởng điện tử board mạch...v.v

0914 24 20 94

nguyenhoangquocan@gmail.com.
[/warning]

Quy trình chuẩn bị kiểm tra GMP của bộ y tế Việt Nam

Quy trình chuẩn bị kiểm tra GMP. Mô tả các bước tiến hành chuẩn bị kiểm tra, tiến hành kiểm tra cơ sở đăng ký triển khai GMP để các lần chuẩn bị cho kiểm tra, tiến hành kiểm tra đều được tiến hành theo một trật tự nhất định nhằm:
- Đảm bảo tất cả các đợt chuẩn bị kiểm tra. Tiến hành kiểm tra các cơ sở khác nhau đều cùng hiệu quả và cùng một phương pháp
- Công tác kiểm tra luôn tiến hành theo yêu cầu GMP. Và các quy định hiện hành của Bộ Y tế.
- Mọi thành viên trong Đoàn kiểm tra dễ dàng thực hiện nhiệm vụ.
- Có thể thay đổi khi thiết lập một qui trình mới.

Tiêu chuẩn GMP hướng dẫn thiết kế nhà máy sản xuất các dược phẩm vô trùng

Tiêu chuẩn GMP hướng dẫn thiết kế nhà máy sản xuất các dược phẩm vô trùng
Trong quá trình triển khai áp dụng các hướng dẫn Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) trong khuôn khổ Chương trình Tiền đánh giá dược phẩm của WHO, một số thay đổi đã được đề xuất và thực hiện. Để dễ theo dõi, bản hướng dẫn đầy đủ này đã được tái bản dưới dạng phụ lục của báo cáo mới nhất của Hội đồng chuyên gia WHO về Tiêu chuẩn Dược phẩm.



4.3 Đối với việc sản xuất các chế phẩm vô trùng, có 4 cấp độ sạch được phân biệt như sau:

• Cấp độ A: Khu vực cục bộ cho các thao tác có nguy cơ cao, như đóng lọ và làm kín vô trùng. Thông thường, những điều kiện này được tạo ra bởi hệ thống thổi không khí một chiều (unidirectional). Các hệ thống thổi không khí một chiều phải cung cấp không khí đồng nhất với tốc độ khoảng 0,36 – 0,54 m/s (giá trị hướng dẫn) tại vị trí xác định dưới 15 - 30 cm so với lọc cuối cùng hoặc hệ thống phân phối khí. Tốc độ gió ở vị trí làm việc không được dưới 0,36 m/s. Tính đồng nhất và tính hiệu quả của luồng không khí thổi một chiều phải được chứng minh bằng phép thử hiển thị dòng không khí.
• Cấp độ B: Trong pha chế và đóng lọ vô trùng, cấp độ này là môi trường nền cho khu vực có cấp độ A.
• Cấp độ C và D: Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng hoặc tiến hành các công đoạn trong đó sản phẩm không trực tiếp bị phơi nhiễm (ví dụ kết nối vô trùng bằng các đầu nối được thiết kế cho phép kết nối vô trùng và các hoạt động trong một hệ thống kín)
Dòng khí một chiều có tốc độ gió thấp hơn có thể được sử dụng trong các isolator và glove- box.
4.4. Để đạt được không khí sạch cấp độ B, C và D, số lần trao đổi không khí cần phù hợp với kích thước phòng, với thiết bị và số nhân viên có mặt tại đó.
4.5. Màng lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) phải được tiến hành kiểm tra độ rò rỉ của màng lọc theo tiêu chuẩn ISO 146444-3 (3), với tần suất khuyến cáo là mỗi 6 tháng, nhưng không vượt quá 12 tháng. Việc tiến hành kiểm tra độ rò rỉ của màng lọc thường kỳ nhằm đảm bảo vật liệu lọc, khung và các mối nối bộ lọc không bị hở, rò rỉ. Hỗn hợp Aerosol dùng trong phép thử độ rò rỉ của màng lọc không được là môi trường thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật và phải chứa đủ số lượng hoặc khối lượng các tiểu phân. Có thể vá các lọc HEPA tại nhà máy sản xuất màng lọc và tại chỗ trong quá trình hoạt động với điều kiện kích thước của miếng vá và quy trình vá phải tuân theo các quy định của ISO 1822-4 (4).

Phân loại phòng sạch và các thiết bị xử lý không khí sạch


4.6 Các phòng sạch và các thiết bị xử lý không khí sạch phải được phân loại theo tiêu chuẩn ISO 14644 (2-3, 5-7).
4.6.1 Việc phân loại các cấp độ sạch phải được phân biệt rõ với việc giám sát môi trường trong quá trình hoạt động. Số lượng tối đa các tiểu phân cho phép trong không khí của mỗi cấp sạch được trình bày trong Bảng 1.
Bảng 1 - Nồng độ tối đa các tiểu phân cho phép trong không khí


Số lượng tối đa cho phép của các tiểu phân có kích thước lớn hơn hoặc bằng kích thước trong bảng trên m3

Số lượng tối đa cho phép của các tiểu phân có kích thước lớn hơn hoặc bằng kích thước trong bảng trên m3
Trạng thái nghỉ a Trạng thái hoạt động b
Cấp sạch 0,5 µm 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 Không qui định Không qui định


a “Trạng thái nghỉ” là điều kiện khi nhà xưởng đã hoàn thành việc xây dựng, lắp đặt, các thiết bị
sản xuất đã được lắp đặt và đang hoạt động đáp ứng được các yêu cầu của bên mua và nhà cung cấp, nhưng không có mặt nhân viên vận hành.
b “Trạng thái hoạt động” là điều kiện khi máy móc đang được vận hành theo phương thức hoạt
động xác định và với sự có mặt của một số lượng nhân viên xác định. Các khu vực sạch và hệ thống kiểm soát môi trường liên quan phải được thiết kế để đạt được các yêu cầu của cả “trạng thái nghỉ” và “trạng thái hoạt động”.

4.6.2 Để xếp loại các khu vực đạt cấp sạch A, phải lấy tối thiểu 1m3 thể tích không khí cho mỗi một vị trí lấy mẫu. Trong bảng 1, xếp loại cấp sạch A về các tiểu phân trong không khí tương đương ISO 4.8 tính theo giới hạn các tiểu phân kích thước ≥ 5.0µm. Đối với cấp sạch B (trạng thái nghỉ), xếp loại cấp sạch về các tiểu phân trong không khí cho cả hai loại kích thước tiểu phân tương đương với ISO 5. Đối với cấp sạch C, xếp loại cấp sạch về các tiểu phân trong không khí cho trạng thái nghỉ tương đương ISO 7, và cho trạng thái hoạt động tương đương ISO 8. Phân loại cấp sạch theo ISO 14644-1 quy định cả số lượng mẫu tối thiểu và cỡ mẫu dựa vào mức giới hạn của tiểu phân có kích thước lớn nhất và phương pháp đánh giá dữ liệu thu thập được. Thể tích mẫu cần phải xác định theo ISO 14644-1 (2), khoản B.4.2. Tuy nhiên, đối với các cấp sạch thấp hơn (Cấp C ở trạng thái hoạt động và cấp D ở trạng thái nghỉ), thể tích mẫu tại mỗi vị trí phải tối thiểu là 2 lít và thời gian lấy mẫu tối thiểu là 1 phút.
4.6.3 Nên sử dụng máy đếm tiểu phân cầm được với ống lấy mẫu ngắn để xếp loại các cấp sạch để tránh sự thất thoát các tiểu phân có kích thước ≥5.0 µm. Cần phải sử dụng đầu lấy mẫu isokinetic trong hệ thống thổi không khí một chiều.
4.6.4 Xếp loại các cấp sạch ở trạng thái hoạt động có thể được chứng minh trong các hoạt động thường qui, các hoạt động mô phỏng hoặc trong các thử nghiệm “media fill” vì trong thử nghiệm này phải mô phỏng các tình huống xấu nhất. ISO 14644-2 có thông tin hướng dẫn việc kiểm tra để chứng minh cấp độ sạch của các khu vực.

Kiểm soát các phòng sạch và thiết bị làm sạch không khí


4.7 Kiểm soát các phòng sạch và thiết bị làm sạch không khí phải được kiểm tra thường xuyên trong khi hoạt động và việc xác định vị trí kiểm tra phải dựa trên nghiên cứu phân


tích các yếu tố nguy cơ và các kết quả thu được trong quá trình xếp loại phòng sạch và thiết bị làm sạch không khí.
4.7.1 Đối với cấp sạch A: Kiểm soát tiểu phân phải được tiến hành trong suốt các quá trình sản xuất quan trọng, bao gồm cả quá trình lắp ráp máy móc, trừ khi chất gây nhiễm trong quá trình sản xuất có thể làm hư hại máy đếm tiểu phân hoặc khi có mối nguy hại, ví dụ như từ vi sinh vật hoặc chất phóng xạ. Trong những trường hợp này, việc kiểm tra phải được tiến hành thường qui trong quá trình lắp đặt máy trước khi tiếp xúc với yếu tố nguy cơ. Kiểm tra trong quá trình mô phỏng cũng phải được tiến hành. Khu vực cấp sạch A phải được kiểm tra với tần suất và cỡ mẫu sao cho tất cả các can thiệp, sự cố chớp nhoáng, hoặc bất cứ sự xuống cấp nào của hệ thống phải được ghi lại và phát báo động nếu vượt quá giới hạn cảnh báo. Có thể chấp nhận được là không phải lúc nào cũng có thể chứng minh số lượng thấp của các tiểu phân có kích thước ≥ 5.0µm tại vị trí đóng lọ khi quá trình đóng lọ đang được thực hiện, do các tiểu phân hoặc hạt nhỏ được tạo ra từ bản thân sản phẩm.
4.7.2 Nên dùng một hệ thống kiểm soát tiểu phân tương tự với hệ thống của khu vực sạch A cho khu vực sạch B, tuy nhiên có thể giảm tần suất lấy mẫu. Vai trò của hệ thống giám sát tiểu phân được xác định dựa trên hiệu quả của việc phân cách giữa khu vực cấp sạch A và cấp sạch B liền kề. Khu vực cấp sạch B phải được duy trì kiểm soát với tần suất và cỡ mẫu sao cho những biến đổi trong mức độ nhiễm hoặc bất cứ sự xuống cấp nào của hệ thống phải được ghi lại và phát báo động nếu vượt quá giới hạn cảnh báo.
4.7.3 Hệ thống kiểm soát tiểu phân trong không khí có thể bao gồm: các máy đếm tiểu phân độc lập; một mạng lưới các điểm lấy mẫu tuần tự được kết nối với một máy đếm tiểu phân qua một ống phân phối; hoặc nhiều máy đếm tiểu phân nhỏ đặt gần các vị trí giám sát và nối mạng với thiết bị thu nhận dữ liệu. Cũng có thể sử dụng kết hợp nhiều hệ thống. Hệ thống được lựa chọn phải phù hợp với kích thước của tiểu phân cần kiểm soát.
Khi sử dụng hệ thống lấy mẫu từ xa, độ dài của ống và bán kính của mỗi khúc uốn trên ống phải được xem xét để tránh sự lắng đọng các tiểu phân trong ống lấy mẫu. Việc lựa chọn hệ thống kiểm soát phải tính đến đến bất cứ nguy cơ nào gây ra bởi nguyên liệu sử dụng trong quá trình sản xuất, ví dụ, vi sinh vật hoặc dược chất phóng xạ.
4.7.4 Cỡ mẫu được lấy bởi hệ thống tự động thường là hàm số của tốc độ lấy mẫu của hệ thống sử dụng. Thể tích mẫu lấy không cần phải giống với cỡ mẫu chuẩn dùng để xếp loại cấp độ sạch và các thiết bị làm sạch không khí.
4.7.5 Các yêu cầu về tiểu phân trong không khí nêu trong bảng 1 đối với “trạng thái nghỉ” phải đạt được khi không có mặt nhân viên vận hành sau một thời gian làm sạch (clean- up/recovery) ngắn khoảng 15-20 phút (giá trị này mang tính hướng dẫn) sau khi kết thúc thao tác sản xuất. Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng 1 đối với khu vực sạch cấp độ A trong “trạng thái hoạt động” cần được duy trì tại khu vực chứa sản phẩm bất cứ khi nào sản phẩm hoặc bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi trường. Phép thử “làm sạch” (clean-up) hoặc “phục hồi” (recovery) phải chứng minh được sự thay đổi 100 lần của nồng độ tiểu phân trong khoảng thời gian quy định (ISO 14644-3 điều B.12) (3).


4.7.6 Trong quá trình thao tác, các khu vực sạch khác nhau phải được theo dõi để kiểm soát mức độ sạch về tiểu phân tiểu phân và vi sinh vật. Ngoài việc phân loại cấp sạch ở “trạng thái nghỉ” và ở “trạng thái hoạt động”, cần phải kiểm soát định kỳ tiểu phân trong không khí ở “trạng thái hoạt động” ở các vị trí quan trọng. Phương án lấy mẫu (vị trí và cỡ mẫu) không cần thiết phải giống như trong khi phân loại cấp sạch. Vị trí và cỡ mẫu phải được xác định dựa trên đánh giá về các rủi ro trong quá trình và nguy cơ ô nhiễm.
4.7.7 Kiểm soát khu vực cấp sạch C và D ở trạng thái hoạt động phải được thực hiện theo các nguyên tắc quản lý rủi ro. Các yêu cầu và các giới hạn cảnh báo/ hành động phải dựa trên bản chất của các hoạt động sản xuất, tuy nhiên thời gian “làm sạch” đã khuyến cáo phải được đảm bảo.
4.7.8 Các thông số khác như nhiệt độ và độ ẩm tương đối phụ thuộc vào sản phẩm và bản chất của các hoạt động sản xuất. Các thông số này không được gây ảnh hưởng đến tiêu chuẩn các cấp sạch đã quy định.
4.7.9 Ví dụ các hoạt động được tiến hành trong các cấp sạch khác nhau được trình bày trong bảng 2 (Xem thêm mục 4.12 – 4.20)

Bảng 2 - Ví dụ các hoạt động được tiến hành trong các cấp sạch khác nhau

Cấp sạch Ví dụ các hoạt động trong sản xuất sản phẩm tiệt trùng cuối (Xem mục 4.12 – 4.15)
A Đóng lọ các sản phẩm khi hiếm có nguy cơ rủi ro
C Pha chế dung dịch khi hiếm có nguy cơ rủi ro. Đóng lọ sản phẩm
D Pha chế dung dịch và các thành phần khác cho việc đóng lọ liên tục

Cấp sạch Ví dụ các hoạt động trong sản xuất trong điều kiện vô trùng (Xem mục 4.16 – 4.20)
A Pha chế và đóng lọ vô trùng
C Pha chế dung dịch sẽ được lọc
D Xử lý các thành phần sau khi rửa sạch

4.8 Các khu vực có cấp sạch A-D phải được kiểm soát độ sạch vi sinh trong trạng thái hoạt động. Khi các quy trình trong điều kiện vô trùng được tiến hành, phải thường xuyên tiến hành kiểm tra vi sinh với các phương pháp như: đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí, và lấy mẫu bề mặt (Ví dụ: phết và đĩa thạch tiếp xúc). Phương pháp lấy mẫu sử dụng trong trạng thái hoạt động không được ảnh hưởng đến khu vực cần kiểm soát. Kết quả của việc kiểm soát độ sạch phải được xem xét trong hồ sơ lô trước khi xuất xưởng thành phẩm. Các bề mặt và nhân viên thao tác phải được kiểm tra sau các thao tác quan trọng. Kiểm soát vi sinh vật cũng được yêu cầu cho các quá trình ngoài sản xuất như: sau khi thẩm định hệ thộng, làm sạch hoặc vệ sinh.


4.9 Phải xây dựng các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động cho việc phát hiện mức độ ô nhiễm vi sinh và theo dõi xu hướng chất lượng của không khí trong khu vực sản xuất. Các giới hạn (được biểu thị bằng số khuẩn lạc) sử dụng trong việc theo dõi mức độ nhiễm khuẩn tại khu vực sạch trong quá trình thao tác được nêu trong bảng 3. Phương pháp lấy mẫu và các giá trị bằng số trình bày trong bảng chỉ có giá trị thông tin, không được coi là tiêu chuẩn bắt buộc.
Bảng 3 - Giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật a

Cấp sạch Lấy mẫu không khí (CFU/m3) Đặt đĩa thạch (đường kính 90mm)
(CFU/4h)b Đĩa thạch tiếp xúc (đường kính 55mm)
(CFU/đĩa) In găng tay (5 ngón tay) (CFU/găng)
A < 1 <1 1="" br=""> B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
a Giá trị trung bình.
b Đặt riêng biệt từng đĩa thạch có thể trong thời gian ngắn hơn 4h.

4.10 Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu các giới hạn hành động bị vượt quá hoặc phát hiện có xu hướng vượt quá giới hạn cản báo, cần phải điều tra và có các biện pháp khắc phục như đã mô tả trong qui trình thao tác.
4.11 Nhà sản xuất lựa chọn các cấp độ sạch quy định trong từ mục 4.12 đến 4.20 cần căn cứ vào bản chất của các qui trình sản xuất được thực hiện và dựa trên việc thẩm định được thực hiện (ví dụ: thử nghiệm media fills vô trùng hoặc các mô phỏng quy trình khác) để thiết lập thời gian tiến hành một quá trình sản xuất và thời gian đóng lọ tối đa. Việc xác định điều kiện môi trường thích hợp cho khu vực sản xuất và giới hạn thời gian phải dựa trên các kết quả thu được về mức độ nhiễm vi sinh vật.
Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối

4.12 Các thành phần và phần lớn các sản phẩm phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu số lượng vi sinh vật và tiểu phân, để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng. Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về nhiễm vi sinh vật, (ví dụ: do sản phẩm có đặc tính tạo thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật, hoặc sản phẩm được giữ trong một thời gian dài trước khi tiệt trùng, hoặc không được chế biến trong các bình kín), sản phẩm thường phải được pha chế trong môi trường sạch cấp độ C.
4.13 Quá trình đóng lọ những sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối thường phải được thực hiện ở môi trường sạch cấp độ C trở lên.


4.14 Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về ô nhiễm từ môi trường (vì quá trình đóng lọ chậm hoặc bao bì có miệng rộng, hoặc cần thiết phải để hở trong vài giây trước khi đóng nút), quá trình đóng lọ phải được thực hiện trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh phải là cấp độ C trở lên.
4.15 Quá trình pha chế và đóng lọ thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch thường phải được tiến hành ở môi trường sạch cấp độ C trước khi sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng.
Pha chế vô trùng

4.16 Các thành phần bao bì sau khi rửa phải được xử lý ở môi trường sạch cấp độ D trở lên. Quá trình xử lý nguyên liệu ban đầu vô trùng và các thành phần khác phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B, trừ khi sau đó các thành phần này sẽ được tiệt trùng hoặc được lọc qua màng lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật.
4.17 Việc pha chế các dung dịch cần lọc tiệt trùng trong quá trình sản xuất, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ C (trừ khi sử dụng một hệ thống kín, có thể cân nhắc lựa chọn cấp sạch C hoặc D). Nếu không được lọc tiệt trùng (do đó cần thao tác vô trùng), quá trình pha chế nguyên liệu và sản phẩm phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A, với môi trường xung quanh là cấp độ B.
4.18 Quá trình xử lý và đóng lọ các sản phẩm được pha chế vô trùng, cũng như việc xử lý các thiết bị vô trùng để hở phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B.
4.19 Trước khi quá trình đóng nút hoàn thành, việc di chuyển các sản phẩm còn để hở, như trong chế biến bột đông khô, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B hoặc trong các khay hàn kín trong môi trường sạch cấp độ B.
4.20 Quá trình pha chế và đóng lọ các thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch vô trùng phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B khi sản phẩm bị để hở và không được lọc sau đó.
Chế biến

4.21 Cần thận trọng để giảm đến mức tối thiểu việc gây nhiễm cho sản phẩm trong tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả các công đoạn trước khi tiệt trùng.
4.22 Nhìn chung, không được sản xuất hoặc đóng lọ các chế phẩm có chứa vi sinh vật sống trong cùng khu vực dùng để chế biến các dược phẩm khác. Tuy nhiên, nếu nhà sản xuất có thể chứng minh và thẩm định việc cách ly và khử nhiễm khuẩn vi sinh vật sống hiệu quả, việc sản xuất nhiều mặt hàng trên cùng dây chuyền này có thể được chấp nhận. Vắc xin


có chứa vi sinh vật đã chết hoặc dịch chiết vi khuẩn có thể được đóng lọ trong cùng nhà xưởng với các sản phẩm vô trùng khác nếu quy trình bất hoạt đã được thẩm định.
Khi dây chuyền sản xuất nhiều sản phẩm được dùng để sản xuất các sản phẩm vô trùng chứa vi sinh vật sống, chung với các sản phẩm vô trùng khác, nhà sản xuất cần phải chứng minh và thẩm định việc khử nhiễm hiệu quả đối với vi sinh vật sống đó, và cần thận trọng để giảm đến mức tối thiểu việc gây nhiễm cho sản phẩm.
4.23 Việc thẩm định quy trình sản xuất vô trùng phải bao gồm cả việc mô phỏng quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi trường dinh dưỡng (media fill). Việc lựa chọn môi trường dinh dưỡng phải dựa vào dạng bào chế của sản phẩm, tính đặc hiệu, độ trong, nồng độ và tính thuận tiện cho việc tiệt trùng môi trường dinh dưỡng
4.24 Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải càng giống càng tốt so với các giai đoạn sản xuất vô trùng thường quy, trừ khi việc này có thể tạo nguy cơ gây nhiễm khuẩn và phải bao gồm tất cả các công đoạn sản xuất quan trọng.
4.25 Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải được tiến hành như là một phần của việc thẩm định bằng cách tiến hành 3 phép thực nghiệm mô phỏng liên tiếp. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải được lặp lại ở những khoảng thời gian xác định, và sau bất kỳ một thay đổi đáng kể nào về hệ thống làm nóng, thông gió, và điều hòa không khí (HVAC), thiết bị máy móc và qui trình. Thực nghiệm mô phỏng quy trình phải bao gồm các hoạt động và những can thiệp xảy ra trong sản xuất thường qui cũng như những điều kiện xấu nhất có thể xảy ra. Thực nghiệm mô phỏng quy trình phải mang tính đại diện cho mỗi ca và sự đổi ca để mô tả được đặc thù của các quy trình và sự biến đổi theo thời gian.

Social thiết kế phòng sạch

{facebook#https://www.facebook.com/ThietKeCoDien/} {twitter#https://twitter.com/@Acmcodieni} {google-plus#YOUR_SOCIAL_PROFILE_URL} {pinterest#https://www.pinterest.com/thietkephongsach/} {youtube#https://www.youtube.com/user/tapchicodien/} {instagram#https://www.instagram.com/thietkephongsach/}

Biểu mẫu liên hệ

Tên

Email *

Thông báo *

Được tạo bởi Blogger.
Javascript DisablePlease Enable Javascript To See All Widget