Sản xuất nước dược phẩm theo tiêu chuẩn GMP

 Sản xuất nước dược phẩm

Ở đây bạn sẽ tìm thấy câu trả lời cho các câu hỏi sau:

  Các quy trình khác nhau để làm sạch nước uống được là gì?

  Làm thế nào bạn có thể tạo ra nước tinh khiết?

  Làm thế nào bạn có thể tạo ra WFI (Nước pha tiêm)?

  Ưu điểm và nhược điểm của các hệ thống khác nhau là gì?

  Theo những nguyên tắc nào làm việc các hệ thống khác nhau?

Sản xuất nước dược phẩm theo tiêu chuẩn GMP

Trong ngành công nghiệp dược phẩm, hệ thống nước đại diện cho một trong những phần cốt lõi của sản xuất. Đặc biệt khi quy hoạch cơ sở vật chất, tầm quan trọng của việc thiết kế hệ thống nước sớm trở nên rõ ràng. Không có gì lạ khi các phần lớn của sản phẩm bao gồm nước tinh khiết. 

Đối với các sản phẩm tiêm, tỷ lệ này là gần 100%. Nếu bạn có nhiệm vụ lập kế hoạch và lắp đặt các hệ thống mới, bạn phải lưu ý các quy định (FDA: Hướng dẫn kiểm tra hệ thống nước có độ tinh khiết cao) và do đó đảm bảo chất lượng tái sản xuất của nước dược phẩm. Ngoài những yêu cầu này, tính sẵn sàng cao của các hệ thống tất nhiên cũng phải được đảm bảo.

Do đó, các nguyên tắc cơ bản cho kỹ thuật, trình độ chuyên môn, việc sử dụng sau này và kiểm tra tại chỗ phải được giải quyết ở đây.

Tùy thuộc vào ứng dụng của nước dược phẩm và sự sẵn có cần thiết trong công ty, người sử dụng dược phẩm nên xem xét liệu các cơ sở có nên được thiết kế dư thừa hay không (tức là trong nhiều lần thực hiện). 

Điều này có thể làm tăng chi phí đầu tư, nhưng chúng có thể được phục hồi nhanh chóng một lần nữa thông qua quản lý kinh doanh. Tất cả các cơ sở được trình bày dưới đây phải tuân theo một mức độ bảo trì nhất định có thể được lên kế hoạch. 

Đó là, chúng phải được tắt và duy trì trong các khoảng thời gian cụ thể. Ngay cả khi phạm vi bảo trì có thể mất vài ngày, nó có thể được thực hiện trong thời gian không có sản xuất nào diễn ra, tùy thuộc vào thứ tự độ lớn của hệ thống. 

Tuy nhiên, thật không may, các hệ thống này chỉ có độ tin cậy hạn chế và các lỗi trong hệ thống sẽ loại trừ tính khả dụng 100%. Do đó, khi tính toán tính khả dụng, các tổn thất có thể xảy ra trong một ngày ngừng hoạt động phải được tính đến. 

Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, thời gian ngừng hoạt động của hệ thống cũng luôn là một rủi ro về chất lượng. Chất lượng không được bỏ qua dưới áp lực của các ràng buộc sản xuất. 

Nếu cần có tính sẵn sàng cao của các cơ sở, một thiết kế dự phòng là hoàn toàn được khuyến khích. Điều này có thể thay đổi tỷ lệ phần trăm mà một cơ sở có thể đáp ứng tổng nhu cầu của một phương tiện trong trường hợp cơ sở khác thất bại từ 50-100% có lợi cho chi phí đầu tư.

1 Nước tinh khiết (PW)

Để tạo ra chất lượng hóa học và vi sinh được mô tả trong chương 5.A Các loại nước và đồng thời tuân thủ các quy định, các thành phần của cơ sở được yêu cầu, trong một thành phần nhất định, có thể được coi là một cơ sở để tạo ra nước tinh khiết. Nước thô phải được xử lý trước khi thanh lọc thực tế. Do đó, một cơ sở để tạo ra nước tinh khiết bao gồm một số thành phần được mô tả dưới đây.

1.1 Tách khí

Để bảo vệ nguồn cung cấp nước công cộng khỏi bị ô nhiễm, cần phải lắp đặt một cái gọi là bộ tách khí giữa bước xử lý đầu tiên trong việc tạo ra nước tinh khiết và cung cấp nước uống được. Điều này là để loại trừ ô nhiễm ngược trong nguồn cung cấp nước công cộng. Yêu cầu duy nhất cho việc này là sự tách biệt vật lý của hai hệ thống. Các hệ thống có thể được tách ra theo nhiều cách khác nhau. Có thể lắp đặt một thùng chứa tách nguồn cung cấp hoặc sử dụng nguồn cung cấp hoặc van không phản hồi.

1.2 Chất làm mềm

Nước uống được đầu tiên được lọc thô, sau đó cái gọi là thang đo (canxi, magiê, sunfat, cacbonat) được loại bỏ trong giai đoạn đầu tiên.  Nước làm mềm là điều kiện tiên quyết cho giai đoạn tiếp theo trong sản xuất nước tinh khiết, vì nếu không có thể có quy mô magiê và canxi sunfat trên màng của các đơn vị thẩm thấu ngược.  Một quy trình lựa chọn sẽ được làm mềm bằng cách sử dụng công nghệ trao đổi ion. Một bộ trao đổi natri có thể được sử dụng cho mục đích này. Các ion magiê và canxi có trong nước được lắng đọng trong nhựa để đổi lấy các ion natri. Hình 5.B-1 minh họa thao tác này.

 Hình 5.B-1 Sơ đồ làm mềm thông qua trao đổi ion

 

Hình 5.B-1 Sơ đồ làm mềm thông qua trao đổi ion

Hình 5.B-2 Hoạt động của bộ trao đổi ion 
Hình 5.B-2 Hoạt động của bộ trao đổi ion

Hình 5.B-3 Tái tạo bộ trao đổi ion
Hình 5.B-3 Tái tạo bộ trao đổi ion

Vì nhựa phải được tái sinh định kỳ, các cơ sở như vậy được vận hành không liên tục. Sau khi cạn kiệt, bộ trao đổi ion được rửa sạch bằng dung dịch muối. Để đảm bảo cung cấp nước được làm mềm liên tục cho các quá trình tiếp theo, hai bộ trao đổi ion thường được vận hành ở chế độ chuyển động qua lại. Nước làm mềm được tạo ra được theo dõi bằng phương pháp đo độ cứng. Để chống lại sự bám bẩn sinh học của nhựa, cơ sở phải được định kích thước để các bộ trao đổi ion có thể được tái sinh sau mỗi 24 đến 36 giờ. Hình 5.B-2 và hình 5.B-3 cho thấy các giai đoạn vận hành và tái sinh của một cơ sở. Lưu lượng trung bình và cài đặt van cũng cần được minh họa.

1.3 Loại bỏ clo

Khi thiết kế một cơ sở để tạo ra nước tinh khiết, các trường hợp riêng lẻ của vị trí phát điện cũng phải luôn được tính đến. Ngoài việc định kích thước cơ sở phù hợp với khối lượng nước được cung cấp, điều quan trọng là phải chú ý đến chất lượng của nước thô được sử dụng. Chỉ có thể sử dụng nước uống được để tạo ra nước dược phẩm. Tuy nhiên, thành phần có thể khác nhau rất nhiều. Do đó, có thể đối với nước uống được sử dụng đã được khử trùng bằng clo. Vì nước thô phải không có môi trường oxy hóa, tuy nhiên, khử clo thông qua các bộ lọc than hoạt tính hoặc liều lượng natri hydrosulphite (Na2HSO3) được sử dụng.

Bộ lọc than hoạt tính

Việc sử dụng bộ lọc than hoạt tính để khử clo cho nước uống được là một phương pháp đơn giản và rất hiệu quả chỉ nên được sử dụng để tinh chế nước uống được. Khi sản xuất nước siêu tinh khiết, việc sử dụng than hoạt tính là nghi vấn. Do bề mặt bên trong lớn của than hoạt tính (500-1 600 m2 / g) và nguồn cung cấp chất dinh dưỡng lớn cho vi sinh vật, nguy cơ tăng sự bám bẩn vi sinh và sự hình thành màng sinh học (xem chương 5.C.4 Sự hình thành màng sinh học) là rất cao. Việc ngâm tẩm than hoạt tính bằng bạc cơ bản làm giảm tải lượng vi sinh vật của than hoạt tính. Do tác dụng oligodynamic của bạc, nó giết chết vi sinh vật trong nước.

Liều dùng natri hydrosulphite

Để khử clo bằng natri hydrosulphite, điều này được thêm vào nước thô. Natri hydrosulphite kết hợp với clo, sau đó được tách ra thông qua thẩm thấu ngược. Số lượng được thêm vào phải được điều chỉnh.

Loại bỏ carbon dioxide (CO2)

Carbon dioxide đại diện cho một vấn đề khi tạo ra nước tinh khiết thông qua thẩm thấu ngược, vì nó không được giữ lại bởi màng của thẩm thấu ngược và do đó dẫn đến tăng độ dẫn điện. Trong thực tế, hai phương pháp được sử dụng để loại bỏ carbon dioxide.

  • Liều lượng dung dịch natri hydroxit
    Bằng cách thêm một lượng nhỏ dung dịch natri hydroxit (tăng giá trị pH), carbon dioxide được chuyển thành cacbonat, được giữ lại bằng cách thẩm thấu ngược.
  • Khử khí màng
    Các khí hòa tan trong nước được khuếch tán qua màng thông qua việc tạo ra chênh lệch áp suất hạt và được rửa sạch khỏi màng bằng không khí.

1.4 Thẩm thấu ngược (RO)

Khử ion và loại bỏ vi sinh vật có thể được thực hiện trong đơn vị thẩm thấu ngược. Thẩm thấu ngược là một hoạt động vật lý diễn ra trên màng. Nó đảo ngược quá trình thẩm thấu được biết đến từ thế giới động vật và thực vật. Một màng bán kết giữ lại các cation, anion, hệ keo và vi khuẩn. Màng cho phép qua nước gần như tinh khiết. Với thẩm thấu ngược, hơn 98% muối được giữ lại, 90% các hợp chất hữu cơ - cũng như vi khuẩn và sinh vật, nơi không thể giữ lại 100%.

Để đảo ngược quá trình thẩm thấu, áp suất cao hơn áp suất thẩm thấu phải được áp dụng cho dòng cô đặc để đẩy nước với một lượng chất rắn thấp qua màng. Quá trình này được thể hiện dưới dạng sơ đồ trong hình 5.B-4.

Hình 5.B-4 Sơ đồ quy trình thẩm thấu ngược
Hình 5.B-4 Sơ đồ quy trình thẩm thấu ngược

Do đó, các đơn vị thẩm thấu ngược hoạt động với áp suất hoạt động cao hơn 15 bar (áp suất dương). Các đơn vị thẩm thấu ngược ngày nay được thiết kế để nước cấp chảy qua màng tiếp tuyến. Dòng chảy của nước chia thành hai phần. Một mặt là sự tập trung, và mặt khác là thấm. Chất cô đặc với lượng chất rắn cao bị loại bỏ và đưa vào hệ thống nước thải xuống tỷ lệ còn lại khoảng 10% được cho ăn lại trước khi thẩm thấu ngược.

Khi thấm nước tinh khiết, độ mặn thấp chưa đáp ứng mức chất lượng cần thiết, nó chảy đến phía đầu vào của giai đoạn thứ hai của thẩm thấu ngược. Điều này về cơ bản hoạt động theo cách tương tự như giai đoạn đầu tiên. Tuy nhiên, chất lượng của chất cô đặc tốt hơn so với nước thô được xử lý trước. Do đó, tất cả được cho ăn đến giai đoạn đầu tiên. Sự thẩm thấu của giai đoạn thứ hai có chất lượng nước tinh khiết và được đưa vào vòng lặp cho nước tinh khiết.

Các đơn vị thẩm thấu ngược về cơ bản bao gồm:

  • bơm cao áp
  • màng (bộ lọc / bộ thẩm thấu)
  • van áp suất
  • van an toàn
  • thiết bị đo lường và điều khiển

Cốt lõi của đơn vị thẩm thấu ngược là màng. Có màng sợi rỗng (áp suất hoạt động xấp xỉ 28 bar), màng vết thương xoắn ốc (áp suất hoạt động khoảng 40 bar) và màng áp suất thấp (áp suất vận hành khoảng 15-18 bar). Màng áp suất thấp được sử dụng để khử muối nước với tổng hàm lượng muối thấp hơn tối đa 2000 ppm. Chúng được thiết kế như màng vết thương xoắn ốc. Hiệu suất của một đơn vị thẩm thấu ngược phụ thuộc vào số lượng màng được vận hành song song.

Để bảo vệ chống lại tải trọng cơ học nặng, một bộ lọc tốt được trang bị 5 mm ngược dòng của các màng này.

Sự từ chối muối của thẩm thấu ngược về cơ bản bị ảnh hưởng bởi năng suất. Năng suất là tỷ lệ giữa lưu lượng thể tích thấm và lưu lượng nước cấp. Đoạn muối tăng lên khi năng suất tăng. Do đó, phải xác định tối ưu giữa chất lượng thấm và năng suất thấm cho từng trường hợp ứng dụng.

Với bộ thẩm thấu ngược nhiều giai đoạn với bộ trao đổi ion ngược dòng, có thể đạt được thẩm thấu có hàm lượng TOC dưới 100 ppm và độ dẫn khoảng 0,5 đến 0,6 mS / cm.

Để chất lượng nước luôn tốt với bộ thẩm thấu ngược, cần lưu ý những điểm sau:

  • Đo chỉ số keo của nước cấp và loại bỏ tổng độ kiềm cũng như sunfat và cacbonat
  • Nước cấp phải được lọc trước và điều chỉnh theo giá trị pH không làm hỏng màng.
  • Nước cấp và nước sản phẩm phải được theo dõi về chất lượng vi sinh. Sau đó, hệ thống nên được khử trùng nếu vượt quá giới hạn vi sinh.
  • Tất cả các hệ thống nên được làm sạch cơ học trước khi khử trùng. Các thử nghiệm tương ứng sau đó phải đảm bảo rằng các hóa chất khử trùng đã được loại bỏ hoàn toàn khỏi hệ thống.
  • Nên tránh sử dụng các bộ lọc hoặc bộ trao đổi ion sau các mô-đun thẩm thấu ngược do nguy cơ bám bẩn liên quan.
  • Hệ thống thẩm thấu ngược nên được thiết kế để không có sự đóng cửa, chân chết và đường ống trong đó nước đọng có thể hình thành.

1.5 Điện cực hóa (EDI, CDI)

Điện cực hóa (CDI = Khử ion hóa liên tục;  EDI = Điện cực hóa) là một quá trình khử muối dựa trên công nghệ điện phân và giường hỗn hợp. EDI hoạt động bằng cách kết hợp hành vi của các ion trong điện trường với công nghệ màng. Các anion đi lang thang về phía cực dương và đi qua một màng chọn lọc ion vận chuyển các anion nhưng không phải là các cation hoặc các hạt tích điện. Các cation được vận chuyển về phía cực âm theo cách tương tự. Điện cực hóa được minh họa sơ đồ trong hình 5.B-5.

Hình 5.B-5 Sơ đồ điện cực hóa

Hình 5.B-5 Sơ đồ điện cực hóa

Thông qua sự chồng chéo xen kẽ của màng trao đổi ion thấm anion hoặc cation, các dòng nước song song  được hình thành để cấp nước với nồng độ ion cao xen kẽ (cô đặc) và nồng độ ion thấp (pha loãng) thông qua việc tạo ra một điện trường. Bằng cách kết hợp các kênh này, một luồng loại bỏ pha loãng và tập trung sẽ dẫn đi. Chất cô đặc được đưa vào thẩm thấu ngược dưới dạng nước cấp. Dòng pha loãng đáp ứng các yêu cầu của nước tinh khiết và được đưa vào vòng nước.

Nước có nồng độ ion thấp có điện trở rất cao, dẫn đến giảm vận chuyển ion. Để tạo ra nước tinh khiết tiết kiệm, do đó, nhựa trao đổi ion giường hỗn hợp đã được lấp đầy trong dòng sản phẩm. Điều này chống lại điện trở và giữ cho quá trình di chuyển ion theo thứ tự. Việc tạo ra một dòng điện tăng có nghĩa là không chỉ các ion được vận chuyển trong lĩnh vực điện. Nó cũng có nghĩa là nước được phân tách thành các ion hydro và hydroxit. Chúng tái tạo vĩnh viễn nhựa trao đổi ion.

Các hoạt động bên trong mô-đun EDI có thể được tưởng tượng như sau: Đầu tiên, nhựa trao đổi ion giường hỗn hợp được tích điện bằng các ion. Sau đó, chúng di chuyển về phía cực âm hoặc cực dương, như được mô tả ở trên. Khử muối khi bắt đầu mô-đun điện cực hóa làm cho độ dẫn điện trong dòng sản phẩm giảm xuống. Ở phần dưới của quá trình điện cực hóa, nước bị phân ly do độ dẫn điện giảm. Giá trị pH thay đổi cục bộ, có nghĩa là các chất điện phân yếu hơn, chẳng hạn như carbon dioxide cũng được tách ra. Ở phần dưới, nhựa trao đổi ion được tái sinh thông qua mức độ phân ly của nước tăng lên. Vùng tái sinh cho nhựa trao đổi ion di chuyển xa hơn về phía cuối dòng sản phẩm khi tải nước cấp với các ion càng lớn. Đó là, độ dẫn điện của nước cấp càng thấp thì độ dẫn điện của nước tinh khiết được tạo ra càng thấp.

Không thể đạt được chất lượng nước có độ dẫn điện dưới 0,1 mS / cm chỉ với mô-đun EDI / CDI. Để đạt được những độ dẫn điện này, nước cấp phải được xử lý trước. Ví dụ, nếu một thẩm thấu ngược ngược dòng tạo ra thấm <50 mS / cm, cung cấp cho mô-đun EDI / CDI, độ dẫn điện 0,055 mS / cm là có thể (độ dẫn điện tối thiểu về mặt lý thuyết).

Hình 5.B-6 Ưu điểm của EDI


Ưu điểm của EDI
  • Mức độ khử muối cao (>98%) với diện tích màng nhỏ
  • Hoạt động liên tục thông qua tự tái tạo
  • Không sử dụng hóa chất để tái tạo hoặc trung hòa
  • Duy trì các giá trị pH cao thông qua phân chia nước và do đó
    • Tái tạo
    • Loại bỏ carbon dioxide, silicat và TOC tối ưu
    • Ngăn ngừa sự nhân lên của vi sinh vật
  • Tiêu thụ năng lượng thấp (0,1-1,0 KW / m3) với điện áp rất thấp
  • Yêu cầu không gian tối thiểu do thiết kế nhỏ gọn của mô-đun

Đối với nguồn cấp nước có hàm lượng TOC (Tổng lượng carbon hữu cơ) dưới 0,1 ppm, có thể đạt được hàm lượng TOC dưới 5 ppb trong quá trình xử lý liên tục. Việc loại bỏ TOC rất tốt này với công nghệ EDI / CDI là do hai cơ chế. Một mặt, sau khi thủy phân, các ion được vận chuyển qua màng và loại bỏ. Mặt khác, các phân tử khác bị phân cực, tích điện bề ngoài và sau đó đi qua màng.

Một tác dụng phụ tích cực của quá trình EDI / CDI là các quá trình màng điện hóa, và do đó cũng là EDI / CDI, có khả năng kháng khuẩn do điện trường. Những lợi thế được tóm tắt trong hình 5.B-6.

1.6 Siêu lọc

Siêu lọc (UF) là một công nghệ tách để tách các hạt có kích thước từ 0,001 đến 0,1 mm. Để sản xuất nước siêu tinh khiết Màng sợi rỗng UF thường được sử dụng. Vì màng UF không thể giữ lại muối, độ dẫn điện của thấm vẫn gần bằng với độ dẫn của nước cấp. Chi phí vận hành của một cơ sở UF thấp hơn so với chi phí của thiết bị thẩm thấu ngược do áp suất vận hành thấp hơn  (tiêu thụ năng lượng thấp hơn). Một ưu điểm khác so với thẩm thấu ngược là khả năng chịu nhiệt độ của màng. Nhiệt độ làm việc có thể đạt tới 80 °C và có thể khử trùng bằng hơi nước trong màng UF hiện đại lên đến 128 °C.

Siêu lọc thường được coi là một giải pháp thay thế cho các nhà máy vi lọc. Thông thường, các nhà máy vi lọc cũ được sử dụng làm phần tiền xử lý để thẩm thấu ngược được thay thế bằng các mô-đun siêu lọc. Điều này có nghĩa là có  thể đạt được thông lượng cao  hơn và tuổi thọ cao hơn với các mô-đun thẩm thấu ngược. Vấn đề hình  thành màng sinh học (xem chương 5.C.4 Sự hình thành màng sinh học) cũng có thể được chuyển từ màng thẩm thấu ngược sang màng UF. Điều này là thuận lợi, vì màng UF dễ dàng hơn đáng kể để làm sạch.

1.7 Bộ trao đổi ion

Trong bộ trao đổi ion (giường riêng biệt và hệ thống giường hỗn hợp), các ion được loại bỏ khỏi nước. Các bộ trao đổi ion chứa đầy các loại nhựa đặc biệt thường được sản xuất từ các polyme tổng hợp dưới dạng bóng (kích thước hạt 0,3-1,5 mm) (xem chương 1.2 Chất làm mềm). Nhựa trao đổi ion cụ thể phải được lựa chọn theo quá trình trao đổi hoặc hấp thụ mong muốn. Các hoạt động trao đổi ion được sử dụng ngày nay phải đáp ứng các điểm sau:

  • sử dụng rộng rãi khả năng trao đổi
  • chất lượng nước sản xuất cực cao
  • chất lượng phù hợp của nước tinh khiết được sản xuất
  • dư thừa vật liệu tái sinh tối thiểu
  • tổn thất áp suất thấp trong bộ trao đổi ion
  • độ ổn định cơ học và hóa học tối đa của nhựa
  • tính sẵn sàng cao
  • xây dựng nhỏ gọn, tiết kiệm chi phí
  • thiết kế đơn giản
  • thao tác đơn giản
  • tự động hóa quy trình đơn giản
  • khả năng tái tạo bên ngoài (rửa ngược) nhựa mà không làm gián đoạn quá trình sản xuất

Thủ tục này đã trở nên ít quan trọng hơn EDI, vì các bộ trao đổi ion luôn có nguy cơ bám bẩn sinh học tiềm ẩn cao.

1.8 Quy trình kết hợp thanh lọc nước

Sự kết hợp cụ thể của các quy trình thường phụ thuộc vào chất lượng nước cấp. Thông thường, kết quả phân tích từ nhà cung cấp nước uống được có thể được sử dụng để lập kế hoạch ban đầu về sự kết hợp nào sẽ cho kết quả mong muốn. Có những phẩm chất nước cấp mà sự kết hợp thẩm thấu ngược với EDI là đủ để tạo ra nước tinh khiết. Đối với các chất lượng nước cấp khác, làm mềm, thẩm thấu ngược, khử khí CO2 và EDI phải được kết hợp để đạt được kết quả tương tự. Hình 5.B-7 cho thấy sự kết hợp có thể có tùy thuộc vào chất lượng nước cấp.

Hình 5.B-7 Kết hợp quy trình để tạo ra nước tinh khiết
Kết hợp quy trình để tạo ra nước tinh khiết
 Hệ thống1Hệ thống 2Hệ thống 3Hệ thống4Hệ thống5Hệ thống6
Bộ lọc than hoạt tínhX     
Chất làm mềmXXXX  
Công nghệ giường đôi   X X
Siêu lọc X  X 
Thẩm thấu ngượcXXXX X
Khử khíX X   
EDI/CDI ·X X X 

Khử ion bằng công nghệ trao đổi ion với công nghệ giường hỗn hợp hoặc siêu lọc là có thể. Tuy nhiên, thực tiễn vận hành đã chỉ ra rằng việc thanh lọc thông qua hai đơn vị thẩm thấu ngược được kết nối loạt hoặc bằng cách kết hợp thẩm thấu ngược và điện cực hóa được ưu tiên để sản xuất nước tinh khiết. Các quy trình này cũng đảm bảo độ dẫn thấm <1,1 mS / cm ở 20 ° C ngay cả với chất lượng nước thô kém. Thành phần chính của hai hệ thống này được thể hiện trong hình 5.B-8.

Hình 5.B-8 Quy trình cho các cơ sở sản xuất nước tinh khiết


Hình 5.B-8 Quy trình cho các cơ sở sản xuất nước tinh khiết

2 Nước pha tiêm (WFI)

Nước pha tiêm (WFI) là cần thiết để sản xuất các sản phẩm thuốc vô trùng. Các yêu cầu về quy trình sản xuất đối với WFI là khác nhau ở Hoa Kỳ, Nhật Bản và Châu Âu (xem hình 5.B-9). Theo dược điển Mỹ (USP), việc sản xuất WFI thông qua thẩm thấu ngược hai giai đoạn (xem chương 1.4 Thẩm thấu ngược) là có thể. Tất nhiên phải đạt được các yêu cầu về tính chất vật lý, hóa học và vi sinh (xem chương 5.A.3 Nước pha tiêm). Tại Nhật Bản, WFI cũng có thể được sản xuất thông qua siêu lọc. Tuy nhiên, ở châu Âu, WFI phải được sản xuất thông qua chưng cất.

Hình 5.B-9 Quy trình sản xuất cho phép đối với WFI
Quy trình sản xuất cho phép đối với WFI
Châu ÂuChưng cất
MỸThẩm thấu ngược giai đoạn kép hoặc chưng cất
Nhật BảnSiêu lọc hoặc chưng cất

Dựa trên các yêu cầu trong dược điển châu Âu, chưng cất là cách duy nhất có thể để sản xuất WFI ở châu Âu. Nước tinh khiết được sử dụng làm nước cấp để sản xuất WFI. Tuy nhiên, cũng có thể sử dụng nước uống được làm nước cấp, mặc dù điều này sẽ làm giảm đáng kể năng suất của WFI. Thiết kế tốn kém hơn của cơ sở chưng cất cũng sẽ là cần thiết vì một số muối có trong nước uống bay hơi ở cùng nhiệt độ với nước. Do đó, việc sản xuất WFI từ nước tinh khiết được ưa thích.

2.1 Công nghệ chưng cất

Các thủ tục khác nhau được sử dụng để chưng cất. WFI chất lượng cao có thể được sản xuất bằng cách sử dụng tất cả các quy trình được trình bày ở đây. Việc lựa chọn quy trình phụ thuộc vào khối lượng WFI được sản xuất và nhiệt độ chưng cất mong muốn.

  1. Chưng cất đơn giản

Đối với số lượng nhỏ, chưng cất đơn giản được sử dụng. Chưng cất đơn giản có nghĩa là WFI được sản xuất trong một cột chưng cất  duy nhất. Nước bay hơi; hơi nước thu được được tinh chế và hơi nước tinh khiết này được ngưng tụ trong bộ trao đổi nhiệt và được làm mát đến nhiệt độ mong muốn. Loại hình sản xuất WFI này có nhược điểm là nó sử dụng nhiều năng lượng. Do đó, quy trình này chỉ được sử dụng nếu yêu cầu rất ít WFI, ví dụ: đối với số lượng chấp nhận là <50 l / h.

  1. Nguyên lý của bơm nhiệt

Hình 5.B-10 Thiết kế cơ sở chưng cất theo nguyên lý bơm nhiệt
 
Hình 5.B-10 Thiết kế cơ sở chưng cất theo nguyên lý bơm nhiệt

Một cách tiết kiệm để tạo ra khối lượng WFI trung bình (khoảng 25 đến 1000 l / h) là sử dụng nguyên lý bơm nhiệt (xem hình 5.B-10). 

Ở đây, nước cấp đầu tiên được làm nóng và bay hơi ở phần dưới của cột bằng cách cung cấp năng lượng bên ngoài. Hơi nước được ngưng tụ ở phần trên cùng của cột. Chất làm mát cần thiết  có áp suất thấp hơn hơi nước. 

Năng lượng nhiệt của hơi nước được rút ra bởi chất làm mát. Hơi nước ngưng tụ. Nhiệt ngưng tụ cũng được truyền đến chất làm mát. Vì áp suất trong chất làm mát nhỏ hơn trong môi trường tinh khiết, nó bay hơi. Hơi nước từ chất làm mát được nén và ngưng tụ lại. 

Điều này làm cho chất làm mát đến nhiệt độ cao hơn và nó trở thành chất làm nóng để làm bay hơi nước cấp. Sau khi truyền nhiệt, chất làm nóng được hạn chế một lần nữa và được sử dụng làm chất làm mát để ngưng tụ cho hơi nước tinh khiết. Máy chưng cất hơi nước tinh khiết có thể được sử dụng để làm nóng trước nước cấp. Nhiệt độ chưng cất có thể được điều chỉnh bằng kích thước của bộ trao đổi nhiệt cần thiết. 

Một cơ sở phát điện WFI hoạt động theo nguyên tắc này cũng có thể được xây dựng theo một thiết kế khác mà không cần sử dụng chất làm nóng / chất làm mát, với hơi nước tinh khiết được tạo ra được sử dụng làm chất làm nóng cho thiết bị bay hơi. Ưu điểm của một cơ sở như vậy là yêu cầu năng lượng tương đối thấp và sự thay đổi nhiệt độ của WFI được tạo ra (xem hình 5.B-10).

3. Chưng cất nhiều giai đoạn

Ngành công nghiệp dược phẩm chủ yếu sử dụng chưng cất nhiều giai đoạn. Có thể chưng cất hiệu quả bằng cách sử dụng một số coloums chưng cất nối tiếp, vì hơi nước tinh khiết được tạo ra trong mỗi nhà máy tương ứng làm nóng coloumn tiếp theo. Các cơ sở này cũng dễ bảo trì và làm sạch do thiếu các bộ phận chuyển động và thiết kế cơ khí đơn giản, và chúng có tuổi thọ lâu dài.


Chưng cất nhiều giai đoạn bao gồm một số lượng coloumn chưng cất nhất định. Giữa các coloumn chưng cất riêng lẻ có các bộ trao đổi nhiệt. Một hoặc hai bộ trao đổi nhiệt được kết nối với nhà máy cuối cùng. Hình 5.B-11 minh họa thành phần của một cơ sở chưng cất nhiều giai đoạn.

Hình 5.B-11 Thành phần của một cơ sở chưng cất nhiều giai đoạn

Hình 5.B-11 Thành phần của một cơ sở chưng cất nhiều giai đoạn

Cách thức hoạt động

Cột đầu tiên được vận hành với hơi nước nóng. Áp suất ở mức cao nhất trong cột đầu tiên. Điều này dẫn đến nhiệt độ sôi cao. Một số nước cấp bay hơi. Hơi nước thu được được tinh chế trong cột và để lại cột đầu tiên dưới dạng hơi nước tinh khiết. 

Hơi nước tinh khiết từ cột đầu tiên được sử dụng làm hơi nước làm nóng cho cột tiếp theo. Nước cấp chưa được đánh giá từ cột đầu tiên được sử dụng làm nước cấp cho cột tiếp theo. Hơi nước ngưng làm nóng từ cột đầu tiên bị từ chối hoặc thêm vào máy tạo hơi nước sưởi ấm. 

Trước khi nước cấp đến cột tiếp theo, áp suất của nó được giảm xuống để điểm sôi cũng giảm xuống. Trong cột thứ hai, hơi nước tinh khiết được tạo ra trong cột đầu tiên làm nóng nước cấp và ngưng tụ một phần trong quá trình này. Áp suất chưng cất hơi nước tinh khiết từ cột thứ hai bị giảm, kết quả là bay hơi và được sử dụng làm chất làm nóng cho cột tiếp theo. 

Hơi nước được tạo ra trong cột này được lọc trong cột và được sử dụng làm hơi nước làm nóng cho cột tiếp theo. Quá trình này được lặp lại trong các cột còn lại. Trong cột cuối cùng, có áp suất gần như bình thường. Quá trình chưng cất từ cột cuối cùng và hơi nước tinh khiết được tạo ra trong cột cuối cùng được đưa vào bộ trao đổi nhiệt và làm mát đến nhiệt độ mong muốn. 

Chất làm mát là nước cấp cho nhà máy chưng cất, cũng như một lượng nhỏ chất làm mát để kiểm soát nhiệt độ chưng cất. Trong nước chưa được đánh giá ở cột cuối cùng, các tạp chất của nước cấp đã trở nên cô đặc. Do đó, nước từ cột cuối cùng bị từ chối. 

Nước cấp được làm nóng trước trong bộ làm mát được đưa vào cột đầu tiên trong dòng chảy ngược qua không gian đầu của các giai đoạn chưng cất và dần dần được hâm nóng lại cho đến khi đến cột đầu tiên ở nhiệt độ gần với nhiệt độ làm việc. Năng suất năng lượng có thể được tối ưu hóa bằng cách áp dụng một bộ trao đổi nhiệt giữa mỗi cột, để nước cấp không được làm nóng trước trong các nhà máy chưng cất mà theo các giai đoạn bằng dòng chảy ngược lại của máy chưng cất hơi nước tinh khiết.

Với quá trình chưng cất nhiều giai đoạn, năng lượng chứa trong hơi nước được sử dụng lại làm hơi nước nóng cho các giai đoạn tiếp theo. Do đó, thể tích hơi nước nóng cần thiết để làm bay hơi 1 kg nước ít hơn đáng kể khi chưng cất nhiều giai đoạn so với các cơ sở một giai đoạn. Vì vậy, ví dụ, khối lượng hơi nước sưởi ấm cần thiết của một cơ sở chưng cất ba giai đoạn chỉ bằng khoảng một phần ba so với cơ sở chưng cất một giai đoạn. Càng nhiều nhà máy chưng cất được sử dụng, hơi nước nóng và nước làm mát càng được tiết kiệm. Từ khoảng cột thứ bảy, có thể tiết kiệm được rất ít hoặc không có thêm. Số lượng cột được sử dụng dựa trên nhu cầu về WFI.

Thanh lọc hơi nước

Có hai quy trình chính để thanh lọc hơi nước đáng tin cậy:

  • Nước nhanh chóng bị bay hơi thông qua một đầu vào năng lượng cao. Áp suất tăng do bay hơi. Do đó, hơi nước được cho một tốc độ rất cao. Hơi nước được đưa qua một hình xoắn ốc được lắp trong cột. Khi hơi nước chảy qua xoắn ốc, lực ly tâm cao đạt được do tốc độ của hơi nước. Các giọt và hạt có trong hơi nước tinh khiết được ném vào tường bởi các lực ly tâm. Một màng nước hình thành trên tường. Trọng lực làm cho các giọt nước và các hạt chảy ngược vào nắp bùn cột. Hơi nước tinh khiết sạch được lấy từ đầu cột.
  • Cột được thiết kế sao cho nước bay hơi chậm hơn. Điều này có nghĩa là ít giọt hoặc muối / hạt được mang theo ít hơn từ nước cấp. Hơi nước chảy vào đầu cột. Có hai cái sàng ở đầu cột. Đầu tiên, hơi nước chảy qua một cái rây thô. Các giọt và hạt là riêng biệt. Bất kỳ giọt nước và hạt nước còn lại trong hơi nước được tách ra trong một cái rây thứ hai, mịn hơn. Hơi nước tinh khiết có thể được lấy từ đầu cột. Xem thêm chương 5.F Hệ thống hơi nước tinh khiết.

3 Thanh lọc hệ thống xử lý nước dược phẩm

Các hệ thống tạo ra nước dược phẩm phải được vệ sinh đều đặn. Các khoảng thời gian thay đổi từ chu kỳ hàng tuần đến hàng năm, tùy thuộc vào thiết kế hệ thống. Thời gian đã chọn được hiển thị muộn nhất trong quá trình đánh giá hiệu suất (PQ) (xem chương 5.D.7 Xác nhận quy trình / đánh giá hiệu suất (PQ)) của hệ thống. Đặc biệt, có thể cần vệ sinh nếu kết quả lấy mẫu xấu đi. Một sự khác biệt thường được thực hiện giữa vệ sinh nhiệt và hóa học.

Khử trùng nhiệt được thực hiện bằng nước nóng và hiện không thể thực hiện được đối với EDI hoặc CDI, vì các đơn vị khử trùng nước nóng cho EDI / CDI vẫn chưa có sẵn (các nhà sản xuất hiện đang nghiên cứu hệ thống khử trùng nước nóng cho EDI / CDI). Ngược lại, có những  đơn vị thẩm thấu ngược có thể được vệ sinh bằng nước nóng. Điều này là có thể tùy thuộc vào màng được sử dụng. Với vệ sinh nhiệt, các đơn vị được rửa sạch bằng nước nóng và số lượng vi sinh vật giảm.

Với việc khử trùng hóa học, các chất phụ gia hóa học (ví dụ: clo, axit peracetic, H2O2) được thêm vào nước, các hệ thống được rửa sạch và theo cách này, số lượng vi sinh vật bị giảm. Vệ sinh hóa học có thể được sử dụng cho tất cả các yếu tố lọc nước. Để biết thêm thông tin, hãy xem chương 5.E.1 Quy trình giảm số lượng vi sinh vật.

Tóm tắt

Nước tinh khiết và WFI có thể được tạo ra thông qua các quy trình khác nhau. Bắt đầu với nước uống được, các quy trình mới nhất để làm sạch nước uống và tạo ra nước dược phẩm được giải thích. Các nguyên tắc cũng như những lợi thế và bất lợi của các thủ tục khác nhau được xử lý.

Khi thiết kế hệ thống lọc nước dược phẩm, điều quan trọng là phải đánh giá chất lượng nước thô thông qua phân tích nước. Vì chất lượng nước thô rất khác nhau, sự kết hợp của các quy trình lọc phải dựa trên chất lượng nước thô.

Mới hơn Cũ hơn

Nếu bài viết hay xin mời tác giả coffee

POST ADS1

TÀI TRỢ

Hosting chất lượng cao - Tăng tốc website cho bạn.